2.研究人群
尽管流感影响到整个人群，考虑到易操作性等因素，Ⅲ期临床试验最初可以在健康的、无并发症的急性流感人群中进行。但是申请者也应该对具有流感并发症高风险的人群进行研究，因为在健康成人中获取的安全有效性特征不能延伸到该类人群，而他们又是流感防治中需重点关注的人群。这些人群包括老年人、儿科人群、孕妇、患有基础性疾病人群（如患有呼吸或心脏疾病人群以及免疫功能低下人群），如上所述，在处于严重流感并发症风险的人群中，可能难以进行安慰剂对照研究，建议进行剂量-应答研究、或者相对阳性对照或标准护理的优效性研究以进行疗效比较。 因为：①成人中可能存在事先暴露和对病毒具有免疫保护，这可能影响流感疾病和治疗应答，这不同于儿童；和
②儿童与成人的病毒清除方式可能不同，因此不能从成人研究外推抗病毒药物在儿童中的疗效，故仅在儿童中进行PK和安全性研究将不能使药物获批用于儿科人群。为了获得相应适应症，申办者必需在儿科人群中进行具有临床疗效终点和完整的安全性评价的严格控制临床研究。 3.入选标准
对于治疗性研究，入选标准应包括社区中记录的流感（即有流行病学证据）和临床流感样症状的发生，入选时受试者可同时进行快速病毒学实验室检测。 在入选标准中加入快速病毒学检测目的是使入选人群中有更多的受试者最终病毒学证据呈阳性。但是需要注意的是，目前所有的快速检测均具有局限性，而且，在发生季节性传染病期间，一些快速诊断的阳性和阴性预测值可能不会优于临床筛选标准。另外，新型流感毒株可能具有不同的检测性能和不同的最佳取样部位，而这不可能根据以前的传播毒株的研究进行预测。 需注意的是，疫苗接种量较高的人群可能通过减少对照组中疾病的发生率和严重度而降低显示治疗利益的可能性，或者如一些研究所示，如果预先存在的免疫力和药物治疗具有加和性或协同性，该人群实际上可能会增强治疗利益。如上所述，因为疫苗接种状况可能影响疗效结果，所以它应作为一个入选标准或分组因素。如果在接种疫苗相同的时间段内服用抗病毒药物，抑制疫苗病毒的复制，药物可能在理论上对活病毒流感疫苗的应答产生有害作用；因此，最近接种过活病毒疫苗的人一般不得参加研究。另外，新药物对灭活疫苗的作用也不一定与以前临床的表现一致。因此，疫苗接种状况的认真记录和相互作用的适当分析是研究设计、执行和解释的重要部分。 4.盲法
由于临床有效性终点的主观性，以及流感自然多变性与药物有益或不良作用之间的潜在混淆性，强烈推荐使用双盲研究。 5.剂量选择和给药途径
动物研究、激发研究和剂量范围探索研究均有助于为关键性临床试验进行剂量选择。在所有这些研究中均可以评估暴露-应答关系，而且，还可以探索PD参数（如病毒清除率有关的参数）。如上所述，强烈建议申办者在设计Ⅲ期临床试验前进行适当的Ⅱ期临床研究。 对于一些药物，可以考虑多种给药途径，而且，由于给药途径不同，可能会出现不同的剂量、安全性和疗效问题。例如，口服形式可能适合无并发症的流感，静脉注射制剂可能更加适合不能够使用口服制剂的重病患者。对于吸入途径，根据非临床数据确定临床试验的剂量可能具有挑战性。另外，如果与季节性流感病毒比较，新毒株可在更大范围的器官内进行病毒复制，那么吸入用药可能不足以提供有效作用。应在已患有肺部疾病的患者中评价经吸入途径释放的药物的安全性，并进行适当的安全措施和监查，因为肺部疾病个体患者发生流感并发症和吸入性药物不良反应的风险可能最高。 6.疗效终点
6.1 总则
终点可以包括合并的客观测定结果、卫生保健专业人员的评价和患者报告的症状。对于所有类型的流感研究，疗效终点没有明确标准化。大多数临床试验均需要设定多个次要终点以显示其作用与主要终点的一致性。需要注意的是，应当在方案中说明主要和次要终点的选择原理。 病毒学指标是一种替代终点，它不可作为主要终点用于流感抗病毒药物的审批。因为在流感研究中，病毒学参数未显示能够可靠地预测临床结果，所以临床试验通常对临床结果进行直接评估。但对于治疗和预防设计，病毒学测定为重要的次要终点，其可以用作研究入选标准或可评价性的一部分。病毒分析测定也有助于对预防试验中的终点进行实验室证实。特殊病毒亚型和毒株的鉴别也对次要分析具有重要意义。建议探索在相关部位进行定量培养以及病毒负荷（包括无症状性清除）与二代传播之间关系评估的方法学研究。 伴随使用症状缓解药物（如对乙酰氨基酚）可能增加终点评价的难度，如果使用，需在方案中明确规定，给药需标准化，且应进行用药的监测，以使合并用药所引起的偏倚减到最小。 6.2 无并发症的急性单纯性流感的治疗
在无并发症的急性流感治疗的成人研究中，主要临床终点建议为达到事先定义的症状改善水平的时间。主要终点症状包括发热加一组流感症状（如头痛、身痛、咽痛、鼻塞、流涕）。次要临床终点建议为恢复正常活动的时间和体温或主要终点所包括的其他各个症状消退的时间。 各症状测定应标准化，并建议提供确定依据。不建议将不同类型症状的分数加合成总分数或成为症状曲线下面积，因为很难对不同症状严重程度的单位进行统一。 主要分析人群应当包括确诊患有流感的所有受试者，而补充的分析还应当包括所有研究受试者。治疗或符合方案人群的探索性分析可能有助于找出剂量给药方法或指导说明中的问题。 6.3 重病住院患者的治疗
对于需要住院的重病流感患者，建议的终点包括体征和症状、住院时间、对补充供氧或辅助通气的要求、死亡率。终点的选择可能因临床情况和/或病毒毒株不同而变化。病毒清除的持续时间为重要的次要终点，其可能有助于Ⅱ期临床研究进行剂量比较或Ⅲ期临床研究进行剂量选择。 6.4 预防
预防性研究的主要终点应当是症状和实验室证实的流感的发生。受血清学抗体检测时间限制，一般选择症状记录加血清学定向培养用于鉴定实验室证实的症状性流感病例。对具有流感样症状（有或没有实验室证实）的所有受试者进行的补充分析可能是有用的次要终点，但是，它也可能反映的是症状与流感相似的非流感性疾病。 对实验室证实为流感感染的所有受试者（包括所有出现症状和无症状的受试者计数作为“预防失败”）进行的分析可能是一个有价值的次要终点。但是，还不清楚预防无症状感染的相关性，因为流感预防的目标是预防症状性疾病、而不是实验室鉴定的血清转化现象。一方面，完全避免感染可能会更好，因为无症状感染患者即使有预防药物存在也可能清除和传播病毒。另一方面，如果在停止预防药物后发生新的暴露，无症状感染就可能会提供保护避免疾病发生。 除了上述通常的主要目标之外，分析在接受预防药物的流感疾病患者中疾病程度是否轻于未接受者也是有价值的。需注意的是，由于使用阳性药物的重要新发病例数相对较低，在大多数预防研究中，该结果可能难以评估。 6.5 治疗目的为减少并发症
作为流感疾病的一部分，如果结果和症状更加适合作为多组分主要终点的一部分，则不应将它们分别视作并发症。如果在研究终点中建议需要抗生素治疗的并发症，那么，细菌并发症应当符合关于需要抗生素治疗细菌感染的定义标准和适当的治疗原则。例如，鼻窦炎或支气管炎的许多临床诊断可能为流感自身临床表现的一部分，因而可能不符合有关抗菌治疗的医疗准则。建议申请人提出潜在严重结果的预期定义（即使我们预计那些结果发生频率较少，并且因此可能没有足够的事件进行主要分析）来完成正确的次级分析。 如果研发新药的目的在于减少并发症，那么，流感并发症的评估就会非常重要，在方案中应规定并发症收集诊断与管理的细节信息。
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