7.试验周期和观察时间点
在治疗研究开始后不久的时间段内以及在预防研究中假定的暴露后进行集中深入的临床评估非常重要。流感典型的自限性病程导致不能在较晚的时间点观察药物的治疗作用。预防和治疗研究应当包括足够长的随访，以检测症状暂时改善后的复发情况、迟发的不良事件或耐药病毒的出现情况。研究方案应当包括经常性的自我评估，而观察者的评估频率较少或由自我评估结果引起。 8.病毒学检测和耐药性监测
治疗性试验进行疗效评价时需使用有确切病毒学证据的受试者，即受试者明确有A型和B型流感病毒感染。判断药物的预防作用需考察经实验室证实的流感的发生情况。申请人应使用公认的能够提供确切病毒学证据的检测方法，目前建议为：病毒培养或血清学抗体检测。如前所述，治疗性试验病例入选时可进行快速病毒学实验室检测，进行该检测的意义在于可增加病毒学阳性病例的入组率，但不能作为病毒学阳性的确切证据。 如果采用试验性的未被国家食品药品监督管理局批准的诊断和检测方法，药物申办者应当提供有关方法学和操作的详细的信息，以评价该检测方法是否适合用于其建议的目的。 在评价抗流感药物治疗效果的研究中，应当在基线时（给药前）、治疗期间以一定的时间间隔和治疗后进行流感病毒培养。病毒清除时间为有价值的次要终点，但是，如果不常进行培养，就难以对其进行计算。抗流感病毒抗体测定应当在基线时和随访期间进行。 病毒学证据对药物的疗效评估非常关键。申请人应非常关注所提供的病毒学证据的质量，建立并遵循相应标准操作规程（SOP）。采集的标本种类，标本的采集方式，标本的保存、运送，标本的检测时机和检测方法等均应符合公认的方法或有关部门在特殊时期（如流感大流行期）提出的相应要求。血清学检测应使用标准化的方法，并提前提供进行检测的支持信息。 病毒分离 一般标本可采集鼻咽吸/洗液、鼻咽试子、口腔含漱液、气管吸出物或肺标本等。一般标本在采集后检测前应4℃保存，并于24小时内进行检测。如不能尽快检测则冻存在-70℃或以上冰箱中。所有标本检测应在统一实验室（中心实验室）进行，异地检测也应由中心实验室复核，进行检测的实验室应具有业内认可的资质。 血清抗体测定 应采取急性期（发病后7天内）和恢复期（间隔2-3周或以上）双份血清，负20℃保存直至检测。其抗体检测应在统一实验室（中心实验室）进行，该实验室应具有相应的资质。抗体检测应采用公认的方法，所用抗原应为当时流行株。如恢复期抗体效价比急性期高4倍或以上，一般可判断为流感病毒感染阳性。 在一些设计研究中，可能需要考虑疫苗与抗病毒药物之间的相互作用。应谨慎考虑对血清样品用作血清转化现象评估的时间，从而区分疫苗的抗体应答与作为诊断证明的感染有关的血清转化。 亚型和基因型确定可能对探索干预作用、以及在流感病毒传播预防的研究中确定病毒传播的来源非常重要。在临床试验中建议检查对研究药物的基线易感性和抗性的产生。如果没有良好标准化和一般公认的易感性检测方法，则应当保留样品以用于将来的检测。在某些情况下，多种易感性检测方法可能会有保证。例如，酶抑制检测可能有助于筛选样品，但是，它产生的结果可能不同于病毒产量检测，而两种检测结果可能对抗性评估均很重要。 对创新性药物，在非临床研究阶段应该尽可能的开展创新药物对所有已经造成流行的流感病毒株的药物敏感性研究；在临床研究阶段建议考虑制定详细的病毒耐药监测方案，方案应包括样品采集时间、检测特征（不同的流感类型和亚型）和检测方法，同时在研发过程中的适当的阶段讨论更新的资料。由于潜在病毒决定簇传染性和毒性的复杂性以及多种突变的潜在性，因而应谨慎处理耐药病毒的问题。 9.Ⅲ期临床研究的统计学考虑
申办者应当提供包括统计分析计划（SAP）的方案以进行审评。 9.1 治疗性研究
在无并发症的急性流感疾病的成人治疗性研究中，主要终点应当是达到定义的症状改善水平的时间。主要疗效分析应当针对于实验室证实的流感人群。由于在临床实践中有可能在诊断证实前作出治疗决定，因而安全性分析应当基于所有随机化的受试者。 在此类研究中，应对随机化的所有研究者进行分析。当入选标准设定十分宽泛，需要分组分析时，建议按从症状发生以后的时间分组。当在不同种类人群中进行研究，该人群的具体特征（如病毒毒株、吸烟状况、地理位置、使用非处方药治疗缓解症状、其他伴随治疗）都可能会影响疾病的自然发展或治疗作用的强度范围，因而，就需要考虑其他可能的分组变量。 在这些短期试验中，申办者应当避免对ITT感染人群中的受试者进行期中分析。SAP中对缺失数据的处理应当有明确的规定。 9.2 预防性研究
在预防性研究中，主要终点应当是有症状的，实验室证实的流感的发生。 可以入选进预防性研究（每个研究均有自己的设计和分析考虑）的人群实例包括：家庭成员、健康成人群体和医护疗养所人群。 ·
家庭 应事先进行确定并筛选家庭，该家庭应具有多个成员，且年龄分类适当。当在筛选家庭中报告有指示病例（即流感患者）时，该家庭就应当被随机分配至一个治疗组。有如下三种可能的设计： ①指示病例未进行治疗，而且家庭中的所有接触者均随机分配至同一治疗组（安慰剂或研究药物）。 ②指示病例进行治疗，而且家庭中的所有接触者均随机分配至安慰剂或研究药物组。 ③进行具有4个组的析因研究，其包括指示病例（治疗或未治疗）与治疗或未治疗的接触病例的4个组合： -
治疗的指示病例和给予预防的接触病例； -
治疗的指示病例和给予安慰剂的接触病例； -
未治疗的指示病例和给予预防的接触病例； -
未治疗的指示病例和给予安慰剂的接触病例。 如果治疗指示病例会减少对接触病例的风险，那么第二个设计所提供的预防检测把握度就会小于第一个设计。如果想要描述指示病例治疗对接触病例风险的益处以及接触病例预防的益处，则建议使用第三个设计。 在家庭研究中，整个家庭同时是随机化单位和分析单位。主要疗效分析应当比较治疗组之间至少有一个随机化接触病例发生有症状的、实验室证实的流感的家庭的百分数。换言之，如果家庭中有一个接触病例成为有症状的感染者，那么，这个家庭就可计数为感染家庭。如果没有一个接触病例成为感染者，那么，就认为这个家庭不属于感染家庭。次要分析还要比较阳性治疗与安慰剂治疗组之间发生有症状的、实验室证实的流感的接触病例的百分数。 同一家庭中的不同接触病例接受不同用药方案的设计可能会引起大家对药物疗效的担忧，并产生了更多有关家庭内部关系的问题。与之相似，用各个接触病例作为分析单位的分析也可能产生同类问题。可以使用家庭规模分组法，但预计这不会使任何相应的把握度增加。
|
