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健康成人群体 对于健康成人的群体研究（如大学校园），应当在流感季节开始时对受试者进行筛选，在出现预定的流行病学信号时，即流感正在目标群体或较大的群体（如包含大学校园的县）中传播时，就将他们随机分配至对照组或试验预防组中。 · 疗养院 对于在疗养院进行的研究，筛选、随机化和分析与健康成人群体社区研究相似。疗养院研究应当包括更加谨慎的定义和临床终点监测，因为受试者可能缺乏自我评估能力，而且工作人员将对受试者健康状况的多个方面进行监测。后面的这些问题也适用于疗养院中的治疗研究。 在疗养院和其他社区居住者的预防研究中，随机化单位和分析单位是各个研究受试者。 预防研究中的统计把握度取决于方案定义的终点结果（症状性、实验室证实的感染）数量和干预的作用强度，而与入选的受试者数量无关。因此，预防研究的样本量应当根据预计的这些终点结果的数量和谨慎评估的作用强度而定。由于每年流感的发生率均不可预知地发生变化，所以，在一个流感季节期间，社区群体预防研究中的受试者数量可能少于预计的流感疾病患者数量。监测流感病例总数以观察数量是否少于预计的数量是合理的。如果流感发生率很低，即使方案最初没有详细说明，继续研究至第二个流感季节也是可行的。如果此时流感疾病的总数仍不充分，那么，在第一个季节结束时不应当对结果揭盲。 对于预防研究，主要分析和把握度计算可以基于比较研究治疗组预防治疗失败情况（有症状的、实验室证实的流感）的几率比值比或相对风险。由于阳性预防组的失败可能性较低，应当使用精确的统计方法、而不是正常的近似值进行推理。 在具有少量治疗结果的研究中，将缺失数据减到最少非常重要。研究者应当努力获得受试者的最终状态，无论受试者进行或没有进行分配的治疗、在研究中或已中止了研究。如果在申办者使用完所有合理的方法说服受试者返回进行评价后，受试者仍没有返回，就应当收集并记录下列信息：受试者的状态（如确定是否还活着）、受试者和他或她的接触者对流感症状和不良事件的描述、以及受试者整体的身体状态。 日记卡缺失几天数据（如小于1周）的受试者或实验室证实为阴性，且缺失血清学评估随访的患者被认为是缺失数据。在社区和疗养院研究中，缺失数据的患者被视为没有症状的、非实验室证实的流感。对非证实的流感病例，且至少有一位接触病例退出研究的家庭被定义为具有缺失数据的家庭。在主要分析中，具有缺失数据，且没有确定的流感病例的家庭被视为没有症状的、非实验室证实的流感。 由于预防失败是根据流感症状和实验室证实（病毒检测）进行定义的，所以，这些症状的来源和这些检测的性能将对观察到的失败产生作用，从而对研究把握度和分析产生影响。
检测特异性（即在样品确实为阴性时将样品划分为阴性的检测能力）可能具有最主要的影响。使用具有高度特异性和灵敏度的检测法对增加研究把握度具有重要意义。 申办者必须保证保存了有关的研究记录（如日记数据和原始实验室图表的复印件），这样就可以在国家食品药品监督管理局进行任何检查时使用它们。 10.风险-获益
在整个研发过程中，均应当考虑流感干预潜在风险与获益之间的平衡情况。风险-获益的考虑可能会受到公共卫生需要状态（如流行性和大流行性流感的严重度、传播的流感毒株的毒性、疾病和并发症的流行病学、疫苗的可用性）和其他抗流感药物供应状况和明显作用等因素的影响。 （三）其他 1.相关的非临床安全性
一般而言，预计流感药物的非临床毒性研究将与其他抗微生物药物的研究相似。一个常常被问到的关于流感药物的问题是是否需要动物毒理学数据以支持长期给药。尽管流感治疗通常是短期的，而预防性治疗常常不会超过几周，但是在确定非临床安全性研究的性质和持续时间时，应当考虑在一系列的流感季节中治疗或预防可能有的多个过程。例如，如果某种药物的适应症是治疗流感，那么，通常不需要在啮齿类动物中进行长期的致癌性研究。另一方面，如果药物适用于预防流感，就应当在审批前进行大鼠和小鼠致癌性研究，因为对于慢性或复发性疾病的治疗以周期性方式频繁使用药物应当得到此类研究的支持。ICH企业指导原则SI
A《药物制剂啮齿类动物长期致癌性研究的要求》提供了关于哪些情况下应当进行致癌性研究的详细信息。 2.PK和PD
2.1 PK的测定
对于流感药物，已考虑了几种给药途径：口服、注射用药、吸入给药和鼻腔送入。对于口服和注射给药途径，推测药物血浆浓度与作用部位的浓度有关，尽管不能够假定临床作用。但是，对于吸入和鼻内给药，在典型流感的预防或治疗中，气管、支气管、细支气管和肺上皮的药物浓度可能与抗病毒作用更加紧密相关。需关注的是，人禽流感或新型流感毒株很可能在呼吸系统之外复制，此时应考虑抗病毒药物需达到全身暴露。 可以分别由鼻吸/洗液、痰液（通常痰诱导）和支气管肺泡灌洗液评估鼻腔、呼吸道和肺中的药物浓度。在流感药物研发期间，也可以使用成像技术。锝-99闪烁显像法为目前用于定量吸入和鼻内释药后肺、口咽和鼻咽腔中蓄积的药物剂量的技术。锝-99闪烁显像研究的主要目的是选择药物研发期间的装置、剂型和给药途径。荧光显像（如flurine氟-19成像）可以评估呼吸道中的药物浓度。上述所有方法或多或少具有探索性，国内尚无相关研究经验，而且上述方法不能直接用于药品注册批准。但是，比较靶器官中的浓度与细胞培养EC50值或从具有相似药物浓度的动物靶器官得到的抗病毒阳性数据可能有助于药物临床研究的剂量选择。 2.2 PD的测定
病毒学应答或临床终点可用作暴露-应答评价中的应答度量标准。鼻洗剂中的病毒滴定度已用作病毒学应答的测量指标；但是，鼻洗剂中的病毒滴度减少不得用作主要终点支持药物审批。对于预防试验，应当使用临床终点（即在预防期间发生有症状的、实验室证实的流感的受试者百分数）。应当根据所有得到的数据评估各种指标与主要疗效终点之间的关系。 对于散发性人感染人禽流感毒株，可以对呼吸道和肠道所得病毒样品进行分析，因为人禽流感病毒一般显示出a-2-3连接的唾液酸最高的亲和力，在流感感染的禽类中，该物质为肠和肺上皮组织中主要的受体类型。另外，最近有人禽流感病例报告，表现为肠胃炎，但没有呼吸症状。 应当探索任何药物暴露相关的毒性，以评估暴露与不良事件之间的关系，确定最高耐受暴露量，确定在一定的暴露量下发生不良事件的概率。该信息还可以指导特殊人群的剂量调整。 2.3 建立模型
在新药申请中，建议建立并提供Ⅱ期和/或Ⅲ期数据的暴露应答模型，以鉴定药物浓度与疗效和安全性之间的关系特征。当开发暴露-应答模型时，应考虑从细胞培养、动物研究和同类其他药物的研究得到的数据。在模型建立时，应当加入安慰剂组中的疾病进展和应答。还应当收集人口学数据（如性别、种族、年龄、体重和接种疫苗状态），并合并到暴露-应答模型中。为了增进对暴露-应答关系的了解，建议收集病毒基因型信息，以评估遗传性变型（基因型）、暴露与应答结果（包括但不限于）、药物应答、疗效、安全性、毒性和总体生存率之间的关系。如果可测定的基线因子为具有临床意义的协变量，则可能需要考虑进行剂量调整和个体化。
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