（二）研究评估和终点 1.总体考虑 对于新药的广泛开发，特别是治疗性产品新类型的开发，在早期临床研究阶段进行全面的安全性评估是十分关键的。在早期试验中应设计稳妥的方案进行监测，最初在采用单一剂量，并进行适当安全性监测的小范围受试者中进行。安全性监测不仅包括血糖相关的参数，还包括通过临床前研究、体外研究结果或其他同类药（如果有）中观察到的已确定的潜在风险。 1.1 药代动力学
总的来说，应在I期试验中评估非胰岛素疗法的药代动力学参数。这些研究应该在健康志愿者中确定基本的药代动力学参数，例如绝对生物利用度、曲线下面积（AUC）、Cmax（血药浓度峰值）、Tmax（达到血药浓度峰值的时间）、T1/2（半衰期）。此外，药代动力学研究也可能适用于目标患者人群。推荐在Ⅱ期剂量－探索试验期间获得暴露－反应的数据。 由于糖尿病患者存在很高的肾小球滤过率改变、胃肠转运和吸收的延迟或缺陷以及与常用药物相互作用的可能性，因而除了在健康志愿者中进行研究外，还需要在目标人群中评估新药的药代动力学。评价药物吸收和分布的体内和体外机制很重要，这一资料将为药物相互作用试验的设计提供依据，用以说明口服降糖药类效应（如：对CYP酶有诱导能力的药物与噻唑烷二酮类药物的相互作用、通过CYP2C酶代谢的药物与磺脲类药物的相互作用、以及通过肾小管排泌药物与二甲双胍的相互作用）。同样推荐在糖尿病患者中研究具有较窄治疗指数的药物与可能联合给药的药物之间的相互作用。 在研发进餐时口服给药的治疗用新药时，应该评估食物对药代动力学的影响（餐前或餐后作用于高血糖症的药物,如格列奈类药物）。因为糖尿病患者可能是一组需要联合用药并且常有潜在的亚临床心脏病的特殊易感人群，所以也鼓励申请人实施全面的QT的研究，来关注药物对QT间期的影响。 1.2
药效学终点和生物标记物
对于那些设计的药效学局限于影响餐后血糖的药物（如格列奈类药物）,应该进行剂量探索、原理论证、短期口服葡萄糖耐量研究。然而，因为对餐后血糖漂移的影响与临床终点结果之间的相关性不足，不能使用药效学终点代替有效性终点，所以仅以这种药效学活性的验证不足以获得新药申请的审批。应该证明这样的药物在HbA1c下降的基础上能够安全、有效的改善整体血糖控制。也就是说，在说明书中，描述药物对餐后血浆葡萄糖浓度变化的影响以及因此达到的整体血糖水平的降低（通过HbA1c的下降来证明），在某些情况下可以确保医师了解药物的作用机制及其使用方法。 由于内源性糖基化蛋白（例如果糖胺）的转换率比糖化血红蛋白快，在短期的早期研究中，可以作为药物对整体血糖作用的初级指标。在这些早期研究中，期望HbA1c下降的同时伴随着日平均胰岛素需要量的减少，但这对于初步判断有效性不是必须的。空腹血糖的变化、标准餐后血浆葡萄糖水平、75g口服葡萄糖耐量试验后血浆葡萄糖水平、平均血糖水平(三餐前、后和睡前共7次测定结果的平均值)和果糖胺，可作为Ⅱ期试验中评价有效性的主要疗效指标，也可作为Ⅲ期试验有效性的次要或者支持性的指标。 1.3 有效性终点
由于HbA1c可以反映血糖的控制，有效性的最终确认应该以HbA1c的下降为基础（尽管为替代指标，HbA1c仍选择作为主要终点指标），以支持药物获得批准和满足说明书的需要。优效性或非劣效性假设是否合适，取决于试验设计。 1.4 对胰岛素抵抗和糖尿病合并症的影响
与治疗相关的内源性高胰岛素血症的(在2型糖尿病患者中)下降或胰岛素敏感性的改善被一致认为是有益的，但这不能单独作为新药审批的充足证据。降糖药对血压和血脂影响的重要性是显而易见的，并可在说明书中描述，且应说明由于试验的局限性，不能外推药物最终疗效的结论（如对致死率或不可逆的致残率的影响）。 2.胰岛素
对于可能具有独特药代动力学特性并限定特殊使用方法（如给药间隔、与进餐相关的时间）的新型胰岛素，可以在药效学（如钳夹）研究中评估其有效性。然而，相对于已被批准的胰岛素和标准疗法来说，新药临床安全性和有效性研究通常需要证明这种使用方法能有效的控制血糖，并且不会带来过多的低血糖。这些研究应该立足于从基线开始到研究结束时达到的血糖的实际下降情况（而不是简单维持试验前的血糖控制水平）。试验组和对照组的治疗目标应该相同，血糖控制水平也应该相当（试验组不低于对照组），才能够在最终的获益-风险评估中，对低血糖发生的频率及严重程度进行组间比较。 2.1 胰岛素混合制剂
在探索预混短效和长效胰岛素的新剂型时，申请人应该明确，与每个单一胰岛素成分相比，预混产品的独特性和有效性。推荐预混产品的药代动力学和药效学特性应与各单一胰岛素成分（如中效胰岛素NPH和普通/速效胰岛素）至少有20％的差异。同样，同一产品线各相邻产品也至少有20％的差异。可以根据血浆胰岛素浓度-时间曲线上的最大浓度（Cmax）及各部分的曲线下面积（AUCs，例如AUCGIR0-4hr与AUCGIR4-12hr)来确定这种差异性。从药效学的角度来看，也可以根据葡萄糖输注速率-时间曲线上的葡萄糖最大输注速率（GIR）及各部分的曲线下面积（AUCs，例如AUCGIR0-4hr与AUCGIR4-12hr) 来确定这种差异性。此外，新的预混产品的生物利用度应该与短效胰岛素产品的总生物利用度保持相当。 2.2 胰岛素泵（持续皮下胰岛素输注）中胰岛素的使用
对于胰岛素泵中使用的胰岛素的研发，其终点应该包括确认胰岛素或类似物与胰岛素泵和输注装置之间的兼容性。同样，应在实验室的条件下模拟其实际的使用和特殊情况，来评估该胰岛素的安全性、无菌性和外观。如果使用已被批准的胰岛素泵和胰岛素，对于批准某一特定的胰岛素用于此胰岛素泵，通常不必进行临床研究。然而，对于新的输注系统，需要进行短期的临床研究来评估血糖的控制情况。 2.3 新胰岛素类似物或胰岛素受体激动剂
在研发新型胰岛素类似物或胰岛素受体激动剂的过程中，申请人应该在随机、对照试验中阐述以下3个主要问题： 2.3.1相对于已批准的胰岛素产品和疗法，需说明在说明书最终推荐的使用情况下发生低血糖的风险。对低血糖风险评价的前提是基于用HbA1c评估试验组和对照组获得了相似的血糖改善。 2.3.2应该根据胰岛素注射部位、脂肪层的厚度以及已知的影响胰岛素吸收、分布、代谢和排泄特点的其他参数来评估胰岛素药代动力学变异性。此外，应该仔细研究胰岛素药效学的特点，来指导给药间隔（对于长效胰岛素来说）及与进餐相关的给药时间（对短效胰岛素来说)。对胰岛素受体结合（亲和及解离速率），受体自磷酸化作用，信号元件的磷酸化以及促有丝分裂作用的评估等为描述胰岛素类似物特征提供重要信息。 2.3.3作为一种生物合成的蛋白质，胰岛素具有产生免疫原性的可能性。在提交申请前，应该做充分的研究来检测对试验药物的抗体。应该确认抗体效价、检出和消失的时间（如果可以）以及与药理学效应的关系。应对能中和新胰岛素作用的任何抗体的潜力进行评估，特别是当存在高效价的抗体、过敏反应或疑有免疫－复合物的沉积、及临床疗效明显消失时。
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