3.非胰岛素产品
对于非胰岛素药物的有效性的批准，胰岛素使用剂量的减少不能成为独立和充分的证据。除了胰岛素用量的明显减少，药物还能够独立的降低HbA1c或至少在胰岛素剂量下降时HbA1c并没有增加。在这种背景下，能够在保持或改善血糖水平的同时，完全消除1型糖尿病患者对胰岛素的需要或简化胰岛素治疗才被认为是有临床意义的 (例如，最适宜的胰岛素非强化治疗可以降低引起低血糖的风险) 。 治疗2型糖尿病的新方法，例如使用胃肠神经肽或抑制这些肽降解的药物，这些已经不属于对胰岛素分泌和胰岛素作用有影响的范畴，如胃排空速率、食物摄取以及葡萄糖的反调节作用。虽然如此，批准这些产品尤其是治疗糖尿病药物所推荐的终点与目前已被批准的胰岛素促泌剂或胰岛素增敏剂的传统方法是一样的（与基线相比的HbA1c的改变）。 治疗糖尿病的药物可单独用药，也可与其他作用机制不同的药物联合治疗。 应对固定剂量复合（FDC fixed-dose combination ）新制剂和已确定的制剂进行研究，证实各单一组分确实起到了FDC所声明的作用，并且这种复合剂的安全性是可接受的。如果FDC由两种目前已获批准并已上市的药物组成，与已批准的单药具有相同的适应症和目标人群，并且这些药物的有效性和安全性在联合给药时已经明确，那么并不需要进行系统的析因分析试验来证实每一种FDC成分所起到的作用。但是，在这种背景下，应该有充分的各组分间药物－药物相互作用的药代动力学数据。如果两种成分联合给药时有潜在的安全性问题应该是例外。此外，推荐对某些FDC产品进行非临床毒性研究，即使其组成成分是先前已经上市的药物或生物制品。 (三)样本量与研究持续时间 人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）行业指导原则在E1A（The Extent of Population Exposure to
Assess Clinical Safety: For Drugs Intended for Long-Term Treatment of
Non-Life-Threatening Conditions）中指出对于无生命威胁的疾病在需要长期服用药物的情况下如何评价药物长期治疗的临床安全性，并推荐暴露人群数量总计至少纳入1500名受试者（其中包括300～600人的6个月研究和100人的1年研究）来评价新药的安全性。然而，如果2型糖尿病的患病人群不断扩大且治疗方法不断复杂化，那么治疗2型糖尿病药物的研发所需的暴露人群数量应该超出以上的推荐样本量。在提交以治疗2型糖尿病为目的新药的上市申请时，推荐Ⅲ期临床试验至少有2500名受试者使用试验药物（新药）；其中至少1300～1500名受试者使用试验药物治疗1年或更长时间；至少需要300～500名受试者使用试验药物治疗18个月或更长的时间。 应该研究这些试验药物作为单独治疗以及在临床实践中与可能合并用的其他降糖药物联合治疗的疗效。由于2型糖尿病的治疗常常需要联合治疗，所以在评价试验药物与其他降糖药物治疗的试验中，应该更重视整体的暴露人群和试验持续的时间。鼓励进行6～12个月长期对照试验，并期望用于批准的相关安全性信息可以在最初提交申请时一并提交。 对于所有治疗糖尿病的新药研发计划来说，应该考虑以下可能的因素，如亚组的性别、年龄、种族、疾病病程和严重程度（按照基线HbA1c水平分类）、可能联合使用的药物及其相互作用、伴随药物之间的以及其他与产品和适应症有关的因素，计划Ⅲ期临床试验的规模以便更好的评价各亚组疗效的一致性。各个治疗组通过随机化应能很好的平衡这些因素，同时确保分配均衡。对于有限的因素来说随机化分层可能是有必要的，特别强调的是基线水平的变化假设影响到了安全性或有效性。 大多数治疗糖尿病的药物都需要进行剂量调整，以对血清或血浆葡萄糖或HbA1c取得特定疗效。主要有效性指标的评价应该在剂量调整结束后（例如，3个月）进行，以便更好的反映所研究给药方案的稳定效果。 不管Ⅲ期临床试验选择何种对照药，评价有效性试验中对照阶段的持续时间是很重要的。在近年批准的药品的持续时间超过1年的研究中，申请人所采用的典型临床试验设计是：先进行至少6个月的随机、对照试验，随后再进行持续6个月或更长时间的延伸试验。当在决定选择对照还是非对照的延伸试验时，申请人应该权衡利弊，并应该确保所选择的试验设计将提供可解释的长期数据。 虽然非对照延伸试验仍允许用于扩充安全性数据库（暴露人数和治疗持续时间），但是，由于缺乏对照组，非对照试验的安全性和有效性数据的解释是有限的。 因为糖尿病人群容易发生某些疾病（例如心血管疾病和肾功能损害等），所以只有长期的比较性的安全性数据才可以用来评估这些常见但又非常重要的疾病在试验组和对照组之间的发生率。如果临床前或Ⅱ期或Ⅲ期试验已显示出药物存在安全问题时，需要开展持续时间长于1年、有合适的阳性对照试验，并由独立的安全性委员会来判断安全性终点。更长时间的对照数据还可以更好的评价药物对血糖作用的相对持久性。然而，此类研究的退出率可能很高，因此，在试验设计时应考虑可以维持良好血糖控制的治疗方案。 另外，需证明一种新的治疗2型糖尿病药物不会造成不可接受的心血管风险的增加。参见 《治疗2型糖尿病新药的心血管风险评价指导原则》。 对于包括胰岛素和胰岛素类似物在内的治疗用蛋白制剂和单克隆抗体，提交上市申请前，应该在可合理代表其目标人群的受试者中进行至少6～12个月的研究来评价其免疫原性。如果确认其有过敏反应或免疫反应等不良事件特性，那么可能会要求持续时间长于12个月的额外研究。 （四）上市前安全性评估 从以下几个方面进行新药的安全性评估：临床前研究的结果、基于药物作用机制的考虑、具有相似化学结构或作用机制药物的已知毒性以及之前的临床试验结果。换句话说，安全性评估就是以先前经验为基础的反复不断的评估过程。 此外，控制低血糖事件的发生是糖尿病管理的一部分。对于单独使用或与已批准的药物联合使用的新降糖药，应评价其是否有引起或加重低血糖发生的趋势。可接受的低血糖风险虽然没有绝对的定义，但通常情况是指与已有治疗相比较低血糖风险，与已有的新药进行直接比较的低血糖风险且以上两种药物在试验中达到了相似的血糖控制。此外，糖尿病患者常常使用多种药物联合治疗，不仅是为控制血糖，而且也用于控制心血管疾病危险因素，例如高血压和高脂血症、糖尿病微血管和神经病变等并发症。新的试验药物与其他药物之间的相互作用可能会引起不良事件，应该对这些不良事件进行考量、记录和报告。最终，除了糖尿病以外的合并症加重时，应该确认、记录并与对照组相似不良事件的发生率进行对比分析。 在研发任何阶段，如发现药物或相关药物出现特定的安全性信号（如心血管及其他时间），都应该在足够数量的、具有该安全性问题的高危人群进行对照性研究。研究应该在何时进行（批准前或批准后）取决于安全性信号的强度和性质，以及该治疗是否相对现有治疗方法有明显的优势。
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