（五） 统计学的考虑重点 标准的统计学要求适用于糖尿病药物或生物制品的研发项目。以下讨论强调了这些治疗用药物的几个需要特殊考虑的方面。 1.样本量
在以HbA1c从基线的改变作为主要疗效终点的优效性试验设计中，样本大小的计算应该以双侧显著性检验为基础，设定显著性水平为0.05，把握度至少为0.80。效应大小应代表有临床意义的差异。 与阳性药为对照药的非劣效性临床试验的样本大小应该以单侧显著性检验为基础，设定显著性水平为0.025，把握度至少为0.80。因为计算依赖非劣效界值，申请人应该提供界值的选择依据，通常，可接受的HbA1c非劣效界值是0.3％或0.4％，该值不应大于阳性对照药在之前进行的安慰剂对照试验中的疗效的保守估计值。 2.防止治疗中提前退出患者的数据丢失
鼓励申请人获得所有受试者的HbA1c数值，包括那些提前退出试验或在临近试验完成时，由于血糖控制差而接受补救药物治疗的受试者。采集完整的数据能够易于实现真正意向性分析（ITT）的目标（例如，所有随机化受试者的分析），并且也是同样作为衡量临床试验良好实施的标准。 3.分析方法
建议用调整HbA1c基线值后的HbA1c相对基线的变化值来分析组间差异[例如，基线HbA1c在模型中作为协变量的协方差分析(ANCOVA)]。如果合适，治疗以外的因素可以包含在模型中，特别是与结局有重要关联且独立于本治疗之外的变量，以及用于随机化分层的变量。 尽管人们试图获得所有受试者完整的HbA1c数据，但是在糖尿病的临床试验中，中途退出试验常常是不可避免的。数据缺失问题没有唯一通用的分析解决办法。在糖尿病试验中末次观察数据结转的统计学方法易于应用且清晰明了。对于针对有效性的试验，常常是更多的服用安慰剂的患者因缺乏疗效而提前退出试验，此时采用LOCF方法往往保守地估计了新药疗效，低估了药物相对于安慰剂的真实疗效。申请人选择处理不完全数据的主要方法要考虑预期的缺失数据和HbA1c时效关系，这种方法是可靠的。同时应用其他分析方法也可以支持这些结果。对于由于患者血糖控制不佳而采用补救治疗而产生数据丢失的研究，同样建议进行附加的分析。这些敏感性分析应该考虑到补救治疗药物的疗效对试验结果的影响。 全分析集应该是优效和非劣效性试验中的主要分析人群。可以用全分析集的子集进行支持性分析，尤其是对于非劣效的分析。 对于撤药试验设计，需要根据其主要终点的类型来进行数据分析。如果可以收集治疗失败的时间，则应该使用生存分析方法。如果治疗终点是治疗成功或者失败，则应该使用分类指标的分析方法。 如果主要疗效终点达到了统计学意义，则可以考虑次要终点的有效性评价。对于所有临床相关的计划用于药品说明书的次要疗效终点的分析应当控制其1类错误，以给说明书中的包含内容提供统计学依据。 对于所有连续型疗效终点指标，申请人应该报告由主统计模型估计出的组间差异的最小二乘均值和其对应的95％可信区间。 应采用统计学的方法比较组间低血糖的发生率。如果采用分析计数资料，那么申请人需使用可靠的统计学方法分析，这种方法应当考虑到每个患者发生的非独立事件。 4.绘图方法
完成试验受试者的疗效随时间变化的趋势应当采用图形展示。鼓励使用附加的图形来展示有关药物疗效的数据。 附录 降糖药物引起的低血糖为了说明治疗糖尿病新药的低血糖风险，建议将低血糖风险定义标准化。 低血糖按严重程度分为以下几类： 重度低血糖：指患者需要他人帮助才能获得碳水化合物、胰高血糖素或其他抢救措施。低血糖发作可能伴随神经低血糖症状，严重时诱发癫痫样抽搐或昏迷。此类事件，可能没有血糖测量值记录，但是随着血糖恢复至正常，其神经症状可恢复，则充分证明了此类事件是低血糖引起的。 获得证实的症状性低血糖：具有典型的低血糖症状，且血浆葡萄糖浓度小于或等于70mg/dL（3.9mmol/L）。 无症状性低血糖：无典型的低血糖症状，但是血糖浓度小于或等于70mg/dL（3.9mmol/L）。 可能的症状性低血糖：期间有低血糖症状而未进行血浆葡萄糖值的测定，但是推断其症状的原因为血糖浓度小于或等于70mg/dL（3.9mmol/L）。因为大多数糖尿病患者选择口服碳水化合物来缓解症状而不进行血糖检测，所以承认这些事件为可能的低血糖事件是很重要的。这些没有进行低血糖检测的自发报告的事件，对临床试验评估来说，可能不是适宜的结局指标，但是应该做相应记录。 相对的低血糖：糖尿病患者报告的低血糖典型临床症状，并自认为发生了低血糖，但是测量的血糖浓度大于70mg/dL（3.9mmol/L）。对于长期血糖控制很差的患者，当血糖浓度下降，但仍高于70mg/dL（3.9mmol/L）以上时发生低血糖症状。这种情况会引起患者不适且可能限制血糖理想达标，但不会产生直接危害。对临床试验评估来说，可能不是适宜的结局指标，但是应该做相应记录。 至少应记录上述前三个类别的低血糖：重度低血糖、有记录的症状性低血糖和无症状性低血糖。 目前，在临床研究中记录低血糖发生频率没有统一的规定。推荐记录每一类低血糖事件的受累的受试者比例（百分比）和事件发生率。这些数据可以作为补充信息。此外，希望能记录发生不同低血糖事件的受试者的分布情况。对于低血糖事件来说，申请人应该提供其可能诱发因素（如：漏餐、运动）及其特点（如：日间或夜间低血糖的发生时间）。 |
