3.客观缓解率 客观缓解率(ORR)是指肿瘤体积缩小达到预先规定值并能维持最低时限要求的患者比例。缓解期通常是指从开始出现疗效直至证实出现肿瘤进展的这段时间。一般定义客观缓解率为完全缓解加上部分缓解之和。客观缓解率是一种直接衡量药物抗肿瘤活性的指标，可以在单臂试验中进行评价。疾病稳定不应该是客观缓解率的组成部分。疾病稳定可以反映疾病的自然进程，而肿瘤缩小则是直接疗效。同样，疾病稳定可通过TTP或PFS分析进行更精确的评价。如果可能，应采用标准化的指标以确定疗效，如RECIST标准。缓解标准应在试验开始前的方案中提前定义。客观缓解率的评估包括缓解程度、缓解持续时间以及完全缓解率（没有可测量到的肿瘤）。 4.治疗失败时间 治疗失败时间（TTF）是一个复合的终点指标，即从随机化开始到无论何种原因（包括疾病进展、治疗毒性和死亡）导致治疗终止之间的时间。一个合理的支持审批的终点指标应当能清楚地将有效性和药物毒性、患者或医师退出、或患者不耐受区分开，TTF不能将有效性与其他变量进行充分区分。因此，不建议将TTF作为支持药物批准的终点。 由于毒性或肿瘤进展而终止对受试者的评价，导致数据丢失，这种情况在抗肿瘤药物临床试验中较为常见。数据的丢失会导致评价的困难。因此，在试验方案中应有相应的措施尽可能避免或减少数据的缺失。 1.特定症状终点 与“疾病进展时间（TTP）”相似，“癌症症状进展时间（Time to progression of cancer symptoms）”是临床获益的直接测量指标而不是替代终点。如上文所述，疾病进展测量中存在的问题（例如评估缺失）同样存在于“症状进展时间”的评估中。在非盲的试验中可能导致评价偏倚。其次，肿瘤的发展和肿瘤相关症状开始之间会出现间隔。往往在达到症状终点前，治疗就进行了调整，从而混淆了分析结果。此外，许多抗肿瘤药物的试验中采用的是肿瘤相关症状很轻的患者。而且很难将肿瘤相关症状和药物毒性区分开。 复合症状终点的中的某一症状指标应当具有相似的临床重要性，并且其结果不应当仅仅归因于一个指标。例如，基于复合终点批准用于治疗肿瘤骨转移患者的药物，与骨骼相关的事件被定义为病理性骨折、骨放射治疗、骨外科手术和脊髓压迫。 选择恰当的研究人群是证明症状方面获益的关键。对于在研究基线时即有症状的患者，可利用分类的症状缓解分析评价。对于在基线时无症状的患者，应分析“首次发生症状的时间”。即使患者终止使用研究药物或开始使用一种新药，如果随访持续到首次出现症状，仍可评价症状的进展。 2.症状数据面临的问题 数据缺失以及评价不充分可能使症状数据的评价更复杂，特别是对于开放性研究而言。因药物毒性或肿瘤进展而退出研究是症状数据丢失的一个原因。理想的情况是，当患者停止治疗时应该继续收集可供分析的信息。基于多样性考虑，应进行多种症状的前瞻性数据收集，并且需要在SAP中详细说明必要的统计学修正。 （四）生物标志物 (Biomarker) 尽管目前许多生物标志物已经作为临床观察肿瘤反应和进展的监测指标，比如CA-125用于卵巢癌，PSA用于前列腺癌的观察，血液和尿液中异常蛋白水平用于骨髓瘤缓解评价。但尚需要做进一步的研究证实现有测试方法的可靠性，并确定生物标志物改善是否能预测临床获益。因此，目前生物标志物不能单独作为上市批准的依据，SFDA可以接受肿瘤标志物作为复合终点的一个指标。例如在卵巢癌患者中，伴随CA-125上升的某些特定临床事件（如体力状况明显下降或肠梗阻）可反映患者病情进展。此外，生物标志物还用于确定预后因素、患者选择，以及在试验设计中需要考虑的分层因素。提倡保留肿瘤部分组织、体液或血清样本等以进行相关标志物的研究检查。 新药上市必须基于“充分且良好对照的研究”的有效性证据支持。研究必须与一个对照组进行比较，必须就药物的疗效提供足够充分的评价。用于证明有效性的最可靠的方法是，在盲法随机对照试验中，显示出有统计学意义和临床意义终点指标的改善。下面我们将讨论几个关于支持药物上市的抗肿瘤药物临床试验设计的问题。 在当前没有其他治疗方法的情况下，并且据推测肿瘤的明显缩小可归因于试验药物，SFDA有时会接受在单臂研究中所观察到的客观缓解率和缓解持续时间作为支持审批的证据。例如在急性白血病等疾病中，可以使用缓解率作为支持审批的终点指标，因为在这些疾病中，完全缓解与输血需求量减少、感染降低和生存期增加相关。因为各种类型肿瘤的自然进程变异性很大，单臂试验不能充分体现时间-事件终点，如生存期、TTP和PFS。因此如采用时间-事件终点指标时,需要进行随机对照研究。 非劣效性（Non-inferiority）试验的目的是通过一个预先规定值（非劣效性界值）论证一个新药的疗效不低于标准治疗药物。非劣效性界值是指疗效的降低必须在临床可接受的范围内，且不得超出阳性对照药的效果。标准治疗药物必须有明确的临床获益（生存获益）。如果一个新药的疗效低于阳性对照药疗效的程度超出了非劣效界值，则可推断该新药是无效的。 非劣效性试验是基于外部（历史性）数据确定阳性对照药物的疗效大小。在抗肿瘤药物试验中，通常没有充分数据描述该疗效。非劣效性试验还依赖于一个恒定的假设。该假设包括：历史研究和当前研究中阳性对照药的疗效是恒定的。阳性对照药的有效性来源于历史数据和当前试验，这一假设包括两者均具有同样的患者人群特点、支持治疗方法、评价方法。阳性对照药疗效的估计值应基于对历史研究进行全面的荟萃分析。这些研究应重新证实与安慰剂相比阳性对照药的有效性。实施非劣效性试验的困难包括如何评估阳性对照药疗效大小以及确定需要保留的效应值（非劣效界值）。与优效性试验相比，非劣效性试验通常需要更多的病例，并且涉及到临床试验结果的重现性。此外，后续治疗和交叉到阳性对照药组可以干扰各种非劣效性分析。使用生存期之外的其他终点的非劣效性试验，对结果的解释是存有疑问的。 放疗保护剂和化疗保护剂是专门用于减轻放疗或化疗毒性的药物。这些药物的试验评价通常有两个目标。一是评价保护剂是否达到预期减轻放疗或化疗毒性的目的。二是确定保护剂是否危及抗肿瘤疗效。可采用替代终点检验第二个目的，如客观缓解率(ORR)或者至肿瘤进展时间(TTP)，而非总生存期。 本指导原则的总体原则是帮助申请人选择上市申请的终点，同时鼓励申请人在申报支持新药上市方案的之前和SFDA进行讨论，以探讨用于支持药物上市申请的终点和方案设计的可行性。 最后，上市审批并不仅仅取决于临床试验设计，还取决于药物上市申请中所有研究结果和数据。 |
