附2： PFS分析中需考虑的问题
研究方案和统计分析计划应能详细地体现无进展生存期（PFS）的主要分析。其中包括终点的详细描述，评价肿瘤的方法，评价肿瘤进展情况时使偏倚最小化的方法，例如建立独立终点评审委员会（independent endpoint review committee，IRC）。通过一两次的次要分析评价临床实验中预期的问题以及评价结果是否可靠。以下列举一些需要考虑的重要因素。
l 进展日期的定义。生存分析使用确切的死亡日期进行分析。但是在PFS分析中，确切的进展日期往往不可知。以下是在PFS分析中用来定义已记录进展日期（PDate）的两种方法。 1.一个方法是将能够证明进展的第一时间定为PDate： – 以新病灶的出现作为进展的标准，PDate指的是首次观察到可测定的新病灶的日期。 – 如果在不同的时间进行多次基于靶病灶测量值总和的评价，PDate是指对靶病灶进行最后一次观察或影像学检查的日期，可以显示出靶病灶测量值总和的增加达到预定的阈值。 2.另一个方法是将PDate定义为在所有影像学检查完成后（综合证明存在进展），即按方案计划进行的临床随访的日期。 l 删失/截尾日期的定义。删失日期的定义适用于在数据截止或中途退出之前没有进展记录的患者。在这些患者中，删失日期定义为有足够证据证明进展情况的最终日期。一个可行的方法是采用最后评价的日期。也可以用多次影像学检查来确定进展。另一个可行的方法是采用与影像学检查相应的临床随访日期。 l 充分的PFS评价的定义。对于无证据证明病情进展的病人，PFS的删失通常取决于最后对肿瘤进行充分评价的日期。充分的肿瘤评价的精确定义包括充分的靶病灶的评估及用于评价非靶病灶和寻找新病灶的充分的影像学检查。 l 部分缺失肿瘤数据的分析。当在充分肿瘤评价随访期间出现数据部分缺失时，分析计划应当描述计算进展状态的方法。 l 肿瘤数据完全缺失。有时在出现数据缺失的随访之后紧随着的是随访发现死亡或发现进展。另一种情况是后续评价显示没有进展。对于后一种情况，继续治疗和继续监测进展证据看起来是妥当的，但是处理缺失数据的方法因后续事件而不同，并能呈现信息的删失。另一个可行的方法是包括来自后续PFS评价之后的数据。当评价频率较高并且仅有一次随访缺失时是可行的，但是当有两个或更多的随访缺失时，应在最后一次充分肿瘤评估后删失可能更合理。为评价缺失数据的潜在影响，统计分析计划（SAP）详述主要和次要的PFS分析至关重要。在确定删失和进展状态的过程中应综合考虑脱落原因。例如就主要分析而言，因为未被证实的临床进展、抗肿瘤治疗的改变或体力状况的恶化而退出研究的患者应在最后充分的肿瘤评价时删失。次要的敏感性分析会将这些脱落视为进展事件。尽管进展后的随访可能很困难，但应尽全力保证能对发生疾病进展的患者进行随访，而不必在意缺失的随访次数。 l 无法测量疾病的进展。如果可能，进展标准应对每一个评价形态特征的方法进行描述（如CT扫描、骨扫描）。通过一个处于盲态的复审委员会，核查无法测量而影像学扫描证实进展的疾病，并经过SFDA的核实是非常重要。 l 可疑病灶。在分析期间，对于指定的进展状态，应对不明确的病灶提供评价和随访的计算方法。 |
