通常状况下，部分性癫痫发作是首要目标，因为它们的发病率最高，而且其中有相当比例未得到良好控制。需要对所有部分性癫痫发作和继发全面性癫痫发作分别进行有效性评估。 探讨对其他癫痫综合征/癫痫发作类型的有效性是可取的。虽然现有的动物模型未能涵盖所有的癫痫发作类型/癫痫综合征，但临床前数据可以帮助建立药物应用于临床的相关假说。 应该对下列综合征分别进行探讨：特发性全面性癫痫、症状性/隐源性全面性癫痫，包括某些特定发生于儿童的综合征（例如West或婴儿痉挛症、Dravet综合征、Lennox-Gastaut综合征、肌阵挛-站立不能性癫痫等）。探讨这些癫痫综合征需要分析某一药物对特定状况下的各癫痫发作类型所产生的有效性，例如痉挛、全面性强直-阵挛性、失神性、肌阵挛性、强直性或失张力性癫痫发作等。 受试者入选工作可以是基于某一特定综合征的癫痫发作类型（例如见于青少年肌阵挛癫痫的原发性全面强直阵挛癫痫发作），或者是基于不同综合征的癫痫发作类型（例如见于特发性全面性癫痫和症状性全面性癫痫（例如Lennox-Gastaut综合征）的原发性全面强直阵挛癫痫发作），也可以是基于综合征。采用基于癫痫发作类型的方法时，应对综合征做出仔细定性，以便进行进一步评估。 只有证明某一药物对某一癫痫综合征的所有癫痫发作类型都有效，或者至少对综合征的最严重及“致残性”癫痫发作类型有效，且不会加重其他癫痫发作类型的前提下才能声明该药物对该综合征有全面的抗癫痫疗效。也可探讨对综合征的其他临床特征（例如EEG或认知功能转归）产生的影响，如果计划做出上述声明的话，将需要研究这些情况。如果声明对脑病进程本身有效的话，应该显示对认知、交流、EEG都有效，而不仅是对癫痫发作频率有效。 1.添加治疗研究 新型抗癫痫药的初始评估程序包括在接受充分剂量适当药物治疗后仍然有癫痫发作的患者中确定新药在降低癫痫发作频率方面的有效性。 但是无法通过添加治疗研究全面评估一种新药的抗癫痫作用。添加治疗研究中并用的抗癫痫药和试验药物之间发生干扰很常见，原因有多种，例如药代动力学相互作用、药效学相互作用、叠加毒性效应等。因此，可能很难将叠加在药物真实作用之上的这些变化所产生的相对影响区分开。应在两个方向上考虑可能发生的相互作用，合并用药与试验药物，以及试验药物与之前已经接受的合并用药。 因此，最好在之前仅服用一种或两种AEDs（将其血浆浓度稳定在适当水平）的患者中开展添加治疗试验。要求对合用的AEDs和试验药物的血浆浓度进行监测，目的是排除药代动力学相互作用对疗效产生的干扰。如果发现维持治疗期内无法保持合并用药不变的话（例如发生了叠加不良事件），有效性分析计划应事先考虑如何处理合用AEDs做出或未做出剂量调整的患者。 此外，对于安全性分析，通常很难确定某一不良事件应归因于试验药物、合用抗癫痫药/活性代谢物血浆浓度变化、药效学作用还是叠加毒性效应。 确定了新药与其他药物联用时的有效性之后，非常重要的一点是评估单药治疗情况下药物的有效性。 2.单药治疗研究 药物开发过程中，为尽早获得新药对单药治疗的上市许可，也应在允许的情况下尽早开展单药治疗研究。 单药治疗研究的有效性评估要求有时间足够长的随机、对照临床试验。根据癫痫发作类型和癫痫综合征的不同，试验时间也可能存在差异。 对于部分性癫痫发作，将单药治疗用于（因难治性部分性癫痫）接受术前评估的患者时可能获得一些短期有效性数据，但是它们与长期临床用药之间不具有相关性。 一些添加治疗研究的目的可能是获得多药治疗转换为单药治疗后的数据。这些数据不能支持单药治疗的适应症，但其存在或缺乏具有提示意义。 3.剂量 提交的资料中应包括固定剂量探索研究，用以证明确证性临床试验中采用的剂量和说明书中的剂量建议是合理的。提交的资料中应有充分数据说明新药（及其活性代谢物）的血浆浓度与有效性和安全性之间的关系。 在临床实践中，采取添加治疗及单药治疗时，常对新型抗癫痫药进行滴定，直至观察到最佳效应，或者直至达到最大耐受剂量或最大允许剂量。如果推荐的剂量方案包括了滴定的话，应评估剂量提高对有效性所产生的附加价值。 对难治性患者进行的添加治疗研究中的剂量应答关系可能不适用于单药治疗。这一情况可能不仅是因为药效学和药代动力学相互作用，还因为大部分新诊断的患者具有较轻、对治疗应答较好的癫痫类型。因此可能需要在单药治疗情况下单独进行剂量探索研究。 4.开发用于儿童的AEDs 50%的癫痫始发于18岁之前，其中1/4是难治性的，会对社会和认知功能产生严重影响。发生于儿童期的癫痫和发生于成人的癫痫不同，尤其表现为癫痫发作发生于结构和功能正在成熟过程中的脑，发生并不见于成人患者的癫痫发作/癫痫类型，以及发生作为年龄依赖性癫痫综合征一部分的癫痫发作。随着时间的推移，癫痫综合征的特征可能保持不变也可能发生变化。此外，广义上讲癫痫可能影响儿童正常发育。 两种情况说明： （1）部分性癫痫（特别是隐源性和症状性）和特发性全面性癫痫（伴失神、肌阵挛和/或全面性抽搐癫痫发作），在这些情况下AEDs的有效性可能在儿童和成人中相似。发生于4岁以上儿童的部分性癫痫与发生于青少年和成人的部分性癫痫具有相似的临床表现。对于难治性部分性癫痫，在成人中进行的有效性试验的结果可以某种程度上外推至儿童，前提条件是要确定剂量。 对于婴幼儿（即1个月-4岁），新药一旦已经在较年长的儿童人群中显示了有效性，则通过视频脑电图监测应答情况以进行短期疗效评估可能已经足够。 （2）仅见于儿童的癫痫/癫痫综合征（例如West综合征、Dravet综合征、肌阵挛-站立不能性癫痫、Lennox-Gastaut综合征和慢波睡眠期持续性棘慢波的癫痫综合征）：在注册儿童的这些适应症之前，必须在这一人群中获得充分数据。新药可能对年龄依赖性癫痫发作/癫痫综合征有效，但是可能对发生于成人的癫痫发作类型无效。应依照癫痫综合征的特征和转归标准讨论最短研究时间。 由于并非所有人群都能从新药获益，因此重点是确定可能获益的人群。建议在确定儿童用药剂量之后尽早使这些患者参与探索性添加治疗研究。这些研究最好是包含所有儿童癫痫综合征类型（不论其在成人中是否常见）的大型先导性研究，研究中依照综合征和/或年龄段进行分层，这样即可获得关于人群药代动力学的初步信息，以及关于安全性和有效性的初步数据。分析此类试验的结果时应谨慎，鉴于对多种综合征进行了研究，因此对任何特定综合征所显示的有效性都具有一定的偶然性，都必须通过一项或多项随机对照临床试验进行确认。 出于安全性方面的考虑，应对至少100例接受研究药物治疗的儿童患者进行至少1年的随访。此外应该设计短期和长期研究来观察对脑发育、学习、智力、生长、内分泌功能和青春期可能产生的影响。其中一些研究可能需要持续到上市后阶段。 5.开发用于老年人的AEDs 65岁以上人群中癫痫的发病率和患病率明显升高，应予特别关注。临床试验中应对已患有癫痫多年和新发病的老年患者予以不同的考虑。AED用于新诊断老年患者的有效性和安全性可能与用于年轻人的情况不同，原因如下： 主要是症状性：继发于阿尔茨海默病或其他神经退行性疾病、脑肿瘤、脑血管意外等；对使用标准剂量药物后伴发的不良反应的易感性提高，特别是在认知功能、警觉性和心血管系统方面；与老年人因合并疾病而常用的其他合并用药之间发生药代动力学和/或药效学相互作用。 因此，很重要的一点是确定药物用于老年受试者后的药代动力学行为是否不同于年轻人。 Ⅲ期临床数据库中应包含足够数量的老年患者。应在患癫痫多年的老年患者和新发病的老年患者之间做出区分，药物用于这些患者的疗效存在差异。 应评估安全性，特别是对这一年龄组的认知功能和镇静方面的影响。还应评估试验药物的相互作用，特别是与这一年龄组的常用药（预期会产生PK/PD相互作用）之间的相互作用。根据获得的数据，可能需要在这一人群中进行特殊有效性和安全性试验。试验结果（或缺乏这些数据）具有提示意义，需要在说明书中标明。 |
