1.有效性评估应该主要基于癫痫发作频率/发生率 在添加治疗试验中，应该预先定义确定癫痫发作频率的观察期（例如每4周内的癫痫发作次数）。研究方案中应规定两项重要变量：一项重要变量是将终点数据二分为应答者/非应答者，应答者指的是癫痫发作频率至少达到预先定义的降低幅度的患者（例如常用的是降低50％）；另外一项变量是将癫痫发作频率的实际变化进行参数化（参见章节3.4）。 儿童研究中的终点原则上与成人研究相同，但是在证明合理的情况下也可接受其他的应答者定义（例如IGE中未发生肌阵挛发作的天数）。通过这些主要变量和次要变量可以全面研究治疗后癫痫发作频率变化的分布情况。此外还应评估潜在癫痫发作加重或出现新的癫痫发作类型（例如25％或以上）。 采用单药治疗（成人和儿童） a） 对于新诊断患者，主要有效性变量应该是基于至少6个月（不包括剂量递增阶段）无癫痫发作的患者比例。但是，试验周期应至少达到1年，目的是评估安全性和有效性的维持情况。 b） 转换为单药治疗时，治疗保留时间可能是一项可以接受的主要结果变量。 次要有效性变量可以是关于： c） 在添加治疗设计中：无癫痫发作的患者比例是一项非常重要的变量；还应对应答者分布情况进行评估（即>25％恶化，无变化-25％；改善25％，25％-50％，50％-75％，>75％）。 d） 根据治疗保留时间（测定有效性和耐受性失败的总和）可以评估药物的全面临床有效性。申请者应该证明，所定义的有效性失败（例如第n次癫痫发作）的退出标准是合理的。 e） 癫痫发作严重程度，包括癫痫发作持续时间、是否有警示症状、意识丧失、跌倒、受伤、癫痫发作后精神混乱状态或局部神经功能缺损等。 f） 基于药物血浆浓度测定值的剂量/有效性研究。 g） 经过验证的情况下，用于衡量社会和工作能力的量表。 h） 附加次要终点可以是一个复合评定量表，将癫痫发作频率、癫痫发作类型和不良事件使用一个分数做出加权和表示。 i） 特定综合征的EEG表现（即慢波睡眠期持续性棘慢波） 这些量表需要经过全面验证。 2.有效性的其他评估方法 临床上的癫痫发作次数是用于说明癫痫的主要指标，因此也是用于说明疗效的主要指标。通常由患者和/或看护人记录癫痫发作次数。如果癫痫发作非常频繁（例如失神）或临床上难以定量的话，建议设计更加精密的癫痫发作频率定量工具，例如定量EEG记录或采用视频/EEG的遥测术。 建议参考临床试验统计学相关指导原则。 有效性分析通常是基于ITT原则，在患者接受固定剂量研究药物或安慰剂/对照药期间（即维持剂量）证明优效性。 如果研究人群包括了无法分类的癫痫发作患者的话，应对这些患者进行密切随访，如果后来可以对这些患者做出分类的话，应在次要分析中评估这些患者对结果是否有重要影响。 由于癫痫发作频率通常呈明显偏态分布，因此应该仔细考虑癫痫发作频率的参数化及主要分析的选择。应对建模假设（例如ANOVA中分布的正态性）做出验证。 对有效性进行的主要分析应该是未校正的。支持性分析中应考虑已知会对转归产生影响的因素（例如病因、癫痫发作类型、基线癫痫发作频率、癫痫发作严重程度、癫痫综合征）。应总结合并使用的抗癫痫药，并且评估和讨论其对有效性可能产生的影响。 在评估比较少见的癫痫发作类型（全面性癫痫发作）、对癫痫综合征的有效性、以及对症状性和隐源性癫痫发作的有效性差异时，预期单一研究没有足够的统计学效力检测出真实的疗效。应通过对各项研究进行荟萃分析来评估对于这些癫痫发作的有效性。这些（荟萃）分析应预先包含在单独的研究方案和统计分析计划中，包括证明各项单独研究中观察到的效应具有同质性（一致性）的计划，目的是确定合并分析的有效性。 1.临床前数据 候选抗癫痫药的神经生物学作用方式可能很重要，因为它可能提示药物可能对哪些癫痫发作类型和癫痫综合征有效。对于特定的不良事件风险也可能具有预测作用。例如某些药物是专门围绕某一特定机理设计的：增强GABA抑制作用；而其他则是扩展了现有的药物种类，它们多少具有一些众所周知的临床前特征。通过系统性筛选发现的其他候选药可能需要确定其作用方式。应在多个实验模型中研究药物的有效性特征，包括伴有失神的全面性癫痫模型。很重要的一点是确定正在开发的药物究竟是仅具有抗癫痫发作活性，还是也具有抗癫痫发生的潜力。 如果临床开发用于所有儿童（特别是4岁以下的年龄组）的抗癫痫药的话，应研究药物对发育中的啮齿类动物的大脑所产生的潜在神经毒性效应。 2.人体药效学数据 并无用于研究抗癫痫药的专门的人体药效学模型。因此，就有效性而言，药效学研究可以提供的证据并不明确。但是可以考虑EEG上的光敏性反应，或者研究对癫痫发作期间EEG癫痫放电产生的影响。 应在健康志愿者、一般患者人群、特别是儿童和老年人中研究对某些参数（例如认知和/或记忆和/或学习和/或睡眠和/或心理功能和/或反应时间）产生的药理学作用。研究应包括一个活性药物对照组。应该应用已知对于镇静/中枢神经系统抑制作用具有敏感性的神经心理学测验。 特殊声明（例如心理刺激作用）必须有特别为此类目的设计的、采用适当临床和实验室测定项目的对照临床试验的支持。 3.药代动力学 应全面说明新药的药代动力学。应对吸收、生物利用度、蛋白结合率、分布和消除途径（包括涉及的代谢物和酶）做出定性。这些研究通常与药物相互作用研究密切相关。提交资料中应有充分数据说明新产品（包括活性代谢物）的血浆浓度与有效性和安全性之间的关系。目的是为了确定新药的用量参考范围，以及评估药物或其活性代谢物的血浆浓度轻微变化的临床意义。因此，评估有效性以及出现显著不良反应时应检测血浆浓度。 在儿童中研究年龄和成熟情况对药代动力学的影响具有特别的重要性。限制这一类型试验的侵入性非常重要（例如抽取少量血样，对稀少样本采取群体方法，尽量减少样本数量和招募的患者人数）。但是，不应损害估算值的可靠性和精确度。 4.相互作用 应依照相互作用指导原则进行药代动力学体外和体内相互作用研究，特别关注试验药物和临床实践中同时使用的其他抗癫痫药之间的相互作用。 开始关键临床研究之前应已知新抗癫痫药对研究中合用的抗癫痫药药代动力学所产生的影响。应该研究试验药物和临床实践中同时使用的任何其他抗癫痫药之间的预期的药效学相互作用。 必须确定与避孕药之间的潜在相互作用。此外还应研究与酒精和中枢神经系统活性物质之间的潜在药效学相互作用。 5.临床研究方法 5.1 研究人群和患者选择 临床试验入选的患者应依照癫痫发作的国际分类以及癫痫和癫痫综合征的国际分类进行分类。 对于新诊断患者，应明确其癫痫发作类型、综合征类型及病因。如果研究人群在入选时包括无法分类的癫痫发作患者，建议对这些患者进行密切随访，如果后来可以对这些患者做出分类，应该确认这些患者的错误分类对转归没有影响。 试验的入选和排除标准应对人群做出明确定义且符合研究目的。研究方案中应说明诊断标准，并证明其合理性。此外，负责记录癫痫发作的人员（患者、亲属、研究者）必须明确识别所研究的癫痫发作类型。建议通过一定的培训项目来确保癫痫发作记录的可靠性。 |
