5.2 治疗性探索性研究 此阶段的目的是确定可能从新型抗癫痫药获益的患者，获得关于安全性的初步信息，以及确定适当的治疗剂量范围和剂量方案。这些研究对于探索试验药物用于各种癫痫发作类型和癫痫综合征之后的有效性范围也很重要。探索性研究的设计应该足以提供适当信息以确定是否推进到确证性试验，如果是，还应提供信息以确定研究人群和实验性治疗的剂量。 由于这一阶段在临床开发计划中是探索性的，因此允许采用多种设计。例如随机、安慰剂对照、平行或交叉研究，“富集”设计（enrichment designs），对正在接受术前评估的难治性癫痫患者开展的对照研究，以及开放性添加治疗研究。 在探索性研究中，主要有效性指标可以是癫痫发作频率降低和/或距离第一次或第n次癫痫发作的时间。还应测定癫痫发作模式的变化。应该特别注意定量癫痫发作频率的提高及新癫痫发作类型的出现。 某些研究中应该系统性记录精神运动性行为，不论它是否与药物的抗癫痫潜力相关。 5.3 疗效确证性研究 添加治疗研究 关键性添加治疗研究应该采用随机、双盲、安慰剂对照、平行组设计。随着更多的抗癫痫药获得批准用于添加治疗适应症，活性药对照试验也可考虑。 有效性终点应该基于治疗维持期和基线期之间癫痫发作频率的变化。首先应该评估对于所有部分性癫痫发作的有效性。其次应对全面强直阵挛癫痫发作进行单独分析。如果预先定义的话，也可通过对多项添加治疗研究进行荟萃分析来达到这一目的。 研究应该包括一个基线期，一个滴定期（适用情况下）和一个维持期。试验药物和并用抗癫痫药的任何剂量变化都必须做出详细记录。 基线期 基线癫痫发作频率应该足够高，基线期持续时间应该足够长，以便检测出治疗期内癫痫发作频率的降低和升高。必须考虑到癫痫发作频率的自发性波动；例如基线癫痫发作频率和平常癫痫发作频率存在明显差异的患者不应入选。 基线期开始之前应对合并使用的抗癫痫药进行优化，并且达到稳定。如果在试验开始之前将合并使用的抗癫痫药停药的话，应设定足够长的洗脱期，以免发生PK/PD遗留效应。 滴定期 滴定期（适用情况下）内可以将试验药物的剂量升高，直至最大耐受剂量或最大预定剂量。研究方案中应该仔细、明确地定义最佳效应和不耐受的判定标准。 由于相互作用的缘故，可能也有必要对合并使用的抗癫痫药进行剂量调整。应预先在研究方案中做出定义，并且监测血浆浓度。 滴定期结束时患者的剂量应该达到稳定，可能是个体最佳剂量，也可能是最大预定剂量。 为了确定临床有效剂量范围的下限以及最佳有效剂量，建议对一个以上的剂量组进行研究。在这些研究中，应将患者滴定到某一固定剂量组，之后在整个维持期内维持这一剂量。 采用添加治疗时需要测定血浆浓度，目的是确认观察到的效应/不良事件究竟是可归因于试验药物，还是可归因于合并使用的抗癫痫药的血浆浓度变化。 维持期 维持期内试验药物和合并用药应尽可能保持稳定。维持期应至少持续12周，目的是确定有效性是否是短期。 应获得与潜在撤药和/或反跳效应相关的数据。 应通过持续或延伸添加治疗研究获得长期数据，目的是评估长期用药情况下耐受性的消失，以及安全性的维持。认为至少应进行为期1年的研究。 单药治疗研究 a）新诊断和近期诊断的患者 可能需要在单药治疗背景下进行剂量探索研究。评估剂量应答关系的一种可能的方法是采用研究方案规定的剂量滴定方案，其中向上滴定取决于疗效。 单药治疗研究应为随机、双盲、活性药对照试验，目的是证明与公认的标准药物（最佳用药状况下）相比，试验药物至少达到了类似的获益/风险平衡。考虑到AEDs的有效性差异，不能采用较劣效的治疗方案或不充足的剂量。在单药治疗研究中，分析的敏感度可能是一个问题。基于疗效逐步固定剂量递增可能是一种确保分析敏感度的方案。申请者需要证明劣效性边界的合理性。 主要终点应该是无癫痫发作的患者比例。总随访期应至少达到一年，这样做是出于安全性原因，也为了确认维持无癫痫发作的患者比例不低于这一人群的预期比例。 对于不确定是否应开始使用抗癫痫药的受试者，可以考虑其他的单药治疗研究，例如随机延迟开始试验和/或安慰剂对照试验。 在确定血浆浓度与有效性及不良事件发生率之间的关联方面，监测血浆浓度可能也有用。 b）转换为单药治疗的研究 应采用随机、对照试验。申请者应对所选择的对照治疗做出论证。 这些数据不能支持单药治疗适应症，因为转换为单药治疗的研究中的患者不能代表仅接受单药治疗的患者，即新确诊癫痫且所患癫痫类型对试验药的反应性极可能较好的患者。因此，可以将转换为单药治疗的研究视为原理研究的证据。转换为单药治疗后的数据对于患者治疗具有提示意义。 5.4 特殊情况 鼓励开发用于其他癫痫综合征的抗癫痫药。但是，由于临床试验经验很少，因此总体而言无法提出具体建议。在发生于儿童的特殊癫痫综合征、失神癫痫发作和癫痫持续状态方面做一些讨论。 对于发生于儿童的特殊癫痫综合征，应该依照具体综合征的特点讨论试验不同阶段的时间长度、具体终点以及包含少量人群的试验设计和分析。 对于失神癫痫发作，可以考虑将（采用EEG监测终点）短期、随机、安慰剂对照、撤药试验作为概念研究的证据。应补充监测（临床和EEG）无失神癫痫发作的长期、随机有效性研究。最好是采用随机、安慰剂对照、平行组研究。可以补充随机撤药阶段（以确定持续治疗产生的益处）或一项单独的随机撤药研究。在长期开放标签安全性研究中，可以使用重复EEG监测来确认有效性的维持情况。 已有关于新生儿癫痫的研究很少，无法提出具体建议。关于癫痫持续状态的研究很少。对于癫痫持续状态1期临床研究，活性药物对照临床试验是一种可选择的方案。对于2期和3期，可以考虑添加治疗研究。 1.一般考虑事项 与任何其他药物类似，应对肝脏、血液和皮肤病进行密切监测和详细记录。对于AEDs而言，应特别关注代谢和内分泌功能，以及以下类型可能的不良事件。 1.1 癫痫发作加重 人们逐渐意识到AED有时可能使癫痫加重，设计临床试验时应将这一可能性考虑在内。癫痫发作加重可能包括癫痫发作频率提高（通常是特定的癫痫发作类型，例如失神或肌阵挛癫痫发作）或出现新的癫痫发作类型。应当尽量确定其原因，例如：在癫痫发作类型或综合征方面药物选择不当；病情自发性波动；有或没有用药过量的情况下发生中毒；调整了合并用药。无法做出解释的情况下，可以考虑是异常反应（指对某一癫痫发作类型通常有效的AED，在用药后却看似使病情加重）。应尽可能早地确定癫痫发作加重的可能性以及相关的癫痫发作类型和/或综合征，以明确药物的适当应用。 1.2 中枢神经系统不良事件 应该特别关注中枢神经系统不良事件（例如涉及认知、思维过程、记忆、嗜睡、情绪和行为反应、精神病或抑郁症状、自杀行为/观念、步态紊乱、语言、协调或眼球震颤）的发生和恶化。应通过短期药效学研究探讨对儿童认知功能的影响。 应该特别关注新药逐渐停药之后反跳性癫痫发作的发生和/或行为变化。应该获得与潜在撤药和/或反跳效应相关的数据。应在添加治疗/单药治疗研究中进行密切监测下的撤药评估，这一期间将试验药物和安慰剂撤药。为安慰剂和活性药研究组中将要停止治疗的受试者设定一个随机撤药阶段（采用快速和慢速逐渐停药方案）将具有非常重要的提示意义。 应对视觉功能（包括视野缺损）进行临床研究。如果预期这一领域会出现问题的话，有必要采用适当的眼科学方法对视觉功能进行系统性研究。 2.长期安全性 应在上市后继续开展研究，目的是发现长期用药情况下的异常效应、长期不良反应、疗效变化和/或非预期的相互作用、可能发生的癫痫发作加重、暴露于试验药物的女性的怀孕相关信息。 为了了解疾病产生的长期影响以及药物对发育产生的潜在不良效应（基于药物作用机理），在儿童中开展长期比较性观察性研究可能具有重要意义。这些长期研究的设计将需要考虑到年龄和基础疾病对认知力产生的影响。 新AEDs的临床研究和注册可以采用一种逐步推进的方法： 基于确证性添加治疗试验的肯定性结果获准添加治疗适应症。但是，在缺乏单药治疗有效性研究的情况下不能认为新AEDs的临床开发计划已经完整。 在新诊断或新近诊断的患者中证实新药的有效性和安全性之后将获准单药治疗适应症。这一背景下其他单药治疗临床研究数据可提供支持，例如可将转换为单药治疗的临床研究视为概念研究的证据，但是如果要支持新诊断癫痫这一适应症，它不能替代典型的单药治疗研究。 |
