抗肿瘤光动力治疗药物临床研发技术指导原则（ 试行）（国家药监局药审中心通告2023年第34号）
目录 一、前言...........................................3 二、光动力治疗原理和治疗要素...............5 （一）光动力治疗原理..............................5 （二）光动力治疗要素..............................6 三、探索性研究设计的考虑......................8 （一）光敏剂.......................................9 （二）光源........................................10 （三）光剂量......................................11 （四）给药与照光间隔时间.....................12 （五） PDT 剂量学..................................13 （六）与其他抗肿瘤治疗方案联合应用.14 （七）安全性评估..................................15 （八）疗效评估....................................15 四、确证性研究设计的考虑...................16 五、小结..........................................18 参考文献.........................................19
一、前言 光动力疗法又称光动力治疗(Photodynamic therapy，PDT)，是一种由光激发组织细胞内光敏剂而产生的光化学疗法，通过病灶局部的选择性光敏化作用来破坏肿瘤或其他病理性靶组织，即给予吸收了光敏剂的病变部位适当波长的光照，通过光敏剂介导的和氧分子参与的能量和/或电子转移，在病变组织内产生具有细胞毒性的活性氧(Reactive oxygen species，ROS)(如单线态氧、自由基等)，通过氧化损伤作用破坏靶部位细胞器的结构和功能，引起靶细胞的凋亡和坏死。PDT 的生物作用机制大体可分为: 细胞性损伤、血管性损伤、诱发和调节免疫反应等。 根据作用机制，光动力技术又可以分为细胞靶向光动力疗法（Cell-targeted Photodynamic therapy, CPT）、血管靶向光动力疗法(Vascular-targeted Photodynamic therapy, VPT)、光免疫疗法（Photoimmunotherapy，PIT）等。 光动力疗法以光敏剂、光及氧的相互作用为基础，具有创伤小、全身毒性低、组织选择性等特点，不仅可用于非肿瘤疾病的治疗，如痤疮、尖锐湿疣、鲜红斑痣、光线性角化病、眼底黄斑病变等；同时，光动力疗法作为实体恶性肿瘤综合治疗的选择之一，可以弥补目前常规治疗手段（手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗）的不足，在肺癌、食管癌、皮肤肿瘤、头颈部肿瘤等方面存在一定的优势。 光敏剂（Photosensitizer，PS）是一种本身或其代谢产物能选择性聚集于特定组织或细胞的化学物质，其本身或其代谢产物在适当波长光源的激发下能发生一系列光化学、光物理反应，从而破坏靶细胞。光敏剂即为本指导原则所指光动力治疗药物。 为鼓励抗肿瘤光动力治疗药物的临床开发及应用，撰写本指导原则，用于支持抗肿瘤光动力治疗药物注册的临床试验设计。本指导原则不涉及光动力治疗非肿瘤疾病，也不涉及光动力荧光显像定位。本指导原则涉及的抗肿瘤药物试验设计同样应遵循临床试验设计的一般原则，包括但不限于人用药品注册技术要求国际协调会议（ International Conference for Harmonization，ICH）所发布的 E8、E9、E10 和 E17 等指导原则，以及国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）已发布的《抗肿瘤药物临床试验技术指导原则》、《抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则》、《抗肿瘤药物临床试验统计设计指导原则》等相关内容。 本指导原则所涉及的观点代表当前 NMPA 对抗肿瘤光动力治疗药物临床试验设计的审评认识，不能涵盖在抗肿瘤新药研发中遇到的所有情况，鼓励研发人员探索科学创新的试验设计，并及时与 NMPA 的审评部门沟通和交流。
二、光动力治疗原理和治疗要素 （一）光动力治疗原理 目前认为 PDT 治疗作用机理是，光敏剂在局部或全身应用后迅速积聚在病理组织中，处于单重态基态，在一定波长的光的照射下，光敏剂吸收光子能量，其电子跃迁到更高能级电子轨道，成为不稳定的单重态激发态，随后在很短时间内通过非辐射衰变或发出荧光回到基态，或者通过系间跨越形成三重激发态。受光激发的三重态光敏剂可通过两种形式的反应生成 ROS:I 型反应和 II 型反应。I 型反应:光敏剂经过电子转移直接同底物或溶剂反应形成自由基或自由基离子，进而与氧分子生成活性氧物质 (如：超氧负离子自由基，羟基自由基或者过氧化物等)，而光敏剂分子回复到稳定基态，形成的 ROS 继发破坏各种生物分子如蛋白、酶或核酸等对细胞起到杀伤的作用。II 型反应:光敏剂将能量转移给基态的氧分子形成单线态氧1O2，单线态氧 1O2 是活性很高的氧化剂，化学性质活泼，很容易与周围临近组织发生氧化反应，从而损伤生物组织。大多数光敏剂主要通过 II 型反应发挥作用。与其他 ROS 不同，单线态氧寿命短，在细胞、组织中弥散迁移能力弱，限制了其作用范围，因此活化光敏剂所存在的部位决定了 PDT 产生直接组织损伤作用的区域。上述两型反应均有赖于氧的参与。此外，三重激发态回归基态时发射的荧光虽不具有肿瘤损伤效应，但对辅助肿瘤诊断、定位及监测组织氧浓度、1O2的产生具有重要意义。 （二）光动力治疗要素 基于 PDT 治疗作用原理，光敏剂、光和分子氧是光动力疗法的三大要素。 1、光敏剂 光敏剂是指本身或其代谢产物能够吸收特定波长光的能量而被激发，将吸收的光能传递给另一组分的分子，使后者被激发而本身回到基态的物质。理想的光敏剂应该具有如下特性：选择性好，靶向性强，光敏活性强，暗毒性低，匹配光源穿透组织能力强，具有较高的单线态氧产率，在体内快速消除，皮肤光敏期短，无致突变性，给药形式安全方便等。迄今研究发现可用于光动力治疗疾病的光敏剂，大体上可分为天然来源（如金丝桃素等）、半合成光敏剂（如卟啉衍生物类和叶绿素衍生物类等），以及全合成光敏剂等。早期的光敏剂主要是血卟啉衍生物的混合制剂，存在成分复杂、水溶性差、生物利用度低、靶向性差、半衰期长、避光时间长等缺陷。后来上市的光敏剂具有了确定的分子结构，在光敏活性、吸收光谱以及组织选择性等方面都有了极大的提高，但是依然存在水溶性、生物相容性差及靶向性弱等亟待改善的问题。 2、光 具有适当剂量学参数的光源和输送装置是 PDT 临床应用的关键组成部分。PDT 目前使用的光源有相干光源和非相干光源。相干光源通常指激光光源，激光波长单一，方向性强，组织穿透深度较非相干光源优越。激光可与光导纤维耦合传输，通过选用不同的光纤输出端头(如微透镜、平切、球状弥散、柱状弥散和球囊状弥散)行表面、腔道和组织间照光。光导纤维还可以通过内窥镜将光导入空腔脏器治疗肿瘤病灶，也可通过介入穿刺的方式或腔镜方式将光导入纵隔、腹膜后以及腹腔、盆腔治疗肿瘤病灶。非相干光源，如发光二极管（LED），可以产生所需波长的高能量光，并能按照一定的几何形状和尺寸进行组装。光即电磁波谱，根据波长的不同分为γ射线、X-射线、紫外光、可见光、红外光、微波和无线电波，波长越短，光传递的能量越强，波长越长，对组织的穿透深度越深。光敏剂能否被激发、吸收光能大小、光源对肿瘤组织穿透性均依赖于激发光波长和能量，后者决定了对深层组织的治疗效果。临床用于光动力治疗的光源波长大都分布在 600-800nm。 3、分子氧 基态光敏剂吸收光子能量跃迁至三重态，而后生成具有细胞毒性的 ROS，故而分子氧是光动力疗法必不可少的反应基底物，组织中的氧含量对 PDT 疗效非常重要。正常情况下，组织中的氧由血红蛋白携带供给，氧含量与组织中的血管分布有关。而对于 PDT 来说，因其伴随着 ROS 的产生，所以氧在组织中的浓度是动态变化的。氧在组织中分布不均，当组织耗氧增大时，血管分布较少的细胞容易缺氧。实体瘤在快速增殖过程中，造成血液供给不足，导致肿瘤部位形成低氧的微环境，不仅会降低化疗、放疗等传统肿瘤治疗方法的效果，对 PDT 的治疗效果也具有显著影响。这种低氧状态会限制 ROS 生成，使部分肿瘤细胞因此而存活下来。并且，光动力反应是耗氧过程，会导致被照射肿瘤区域的组织氧含量明显下降，乏氧的肿瘤细胞会对光动力反应的敏感性降低，靶组织细胞的氧分压是维持光动力反应的必要条件。有研究表明，当组织中的氧消耗速率过高，细胞又不能从血液中及时补充氧，就会造成组织氧含量持续降低，单线态氧的产率降低，PDT 疗效显著降低。因此，为靶组织细胞提供再氧合机会、维持氧分压对保障光动力反应的持续性非常重要。
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