三、探索性研究设计的考虑 抗肿瘤药物通常需要在探索性研究阶段开展剂量递增和扩展研究以及概念验证研究，根据获得的药代动力学（PK）、药效学（PD）、安全性和有效性数据综合评估确定后续推荐给药方案（包括给药途径、给药剂量、给药频率、给药周期、给药时序等）及拟开发适应症人群。 抗肿瘤光动力治疗不同于其他肿瘤治疗方式，需要多 个临床治疗科室协作完成，如激光科、腔镜科、介入科、肿瘤内科和肿瘤外科等，不仅涉及给药过程，还涉及照光过程，是一种药械联用技术，需要药物和器械同步开发，还需要形成规范的 PDT 标准操作规范，故在临床使用过程中影响疗效和安全性的因素复杂而多变。因此，光动力治疗药物在探索性研究阶段需要考量探索的要素较常规抗肿瘤药物要多，不能按照常规肿瘤药的剂量探索方式进行，除了药物剂量（光敏剂剂量）外，光源波长、光能量密度及功率密度、给药与照光间隔时间、治疗频率、与其他抗肿瘤治疗方法联合应用等均会影响肿瘤的治疗效果。宜结合光敏剂特性及临床前研究结果，在探索性研究阶段重点考量以下要素。值得注意的是，如果临床前研究和/或同类产品的临床研究数据已经提供了足够可靠的数据支持以下某个要素的确定，则可考虑简化甚至免除该要素在人体的探索性研究内容。 （一）光敏剂 不同的光敏剂其适宜临床应用剂量不尽相同。较高剂量施用光敏剂时，肿瘤杀伤效应可能提升，但光敏剂在正常组织内的累积量也会随之增加，故不良反应亦增大。相反，适宜的较低剂量施用光敏剂可能会获得选择性更好、更温和及更佳的疗效。光敏剂的使用要依据患者的个体化治疗方案而定，既要达到良好的治疗效果，也要尽量做到对正常组织的损伤最小化。 光敏剂可以通过口服、静脉全身给药以及表面敷贴、瘤内注射、腔内灌注局部给药，局部应用可用于皮肤病变或浅表癌组织，静脉注射常用于深部癌组织。不同给药途径导致药物在人体的吸收分布不同，进而影响药物的疗效和安全性，如局部给药将光敏作用局限在应用部位从而避免了全身效应，但并不是所有肿瘤发生部位均适合局部给药，建议根据肿瘤类型、发生部位、病变深度及光敏剂的药代动力学特性选择合适的给药途径。 部分光敏剂成分复杂，部分光敏剂吸收后可在组织内代谢转化，因此很难准确定量检测，目前国际常用荧光动力学研究代替光敏剂的药代动力学研究。了解光敏剂在人体的吸收、分布、代谢、清除等信息会对光动力治疗参数的选择提供重要帮助，对于安全用药也有指导意义。光敏剂静脉注射后其在皮肤中的分布情况和半衰期会影响皮肤光毒性反应的严重程度以及患者需要避光的时间。光敏剂在靶组织和正常组织的分布差异随时间的变化情况在很大程度上决定了给药与照光间隔时间的选择。在某些情况下，组织活检、放射性标记等技术也是可以选择的方法。 （二）光源 PDT 光源选择的主要考虑因素有：要与光敏剂的吸收光谱相匹配；要有一定的输出功率，并能有效地传输到病灶部位；光斑的光强分布均匀。用何种波长进行 PDT 治疗取决于光敏剂类型，肿瘤类别、大小、生长部位、组织特性等。不同的光敏剂最佳吸收波段不同，所以在选择光源的时候一定要匹配于光敏剂的光吸收特性，并且应注意激发波长范围允差要求。根据肿瘤特性选择合适的波长，如浅表肿瘤适合用短波长的光（如波长在 400-500 nm 区域的蓝绿光或 500-600nm 区域的黄绿光），对于较深或体积较大的肿瘤适合波长稍长的光（如波长在 600 nm 区域的红光）。 在探索性研究阶段，研究开发适用于不同组织部位和场景的、既能产生足够的能量又能增加组织穿透深度的新型光源具有重大的意义。光源和输送装置属于医疗器械，对其进行的临床开发和相应的技术要求建议参考医疗器械相关监管法规及指导原则的要求。 （三）光剂量 光剂量包括光功率密度（即单位时间的能量密度）和光能量密度（单位面积上的光能分布）。光能量密度是指受照射部位光辐射功率密度与辐射时间的乘积，计算公式为：能量密度（J/cm2）=功率密度（W/cm2）×照射时间（s）。光能量密度及功率密度决定了产生 ROS 的总量及速率，进而影响到 PDT 的效果。过高的光能量密度/功率密度反而不利于抗肿瘤作用，具体原因可能是：功率密度过高则以热效应为主，光动力效应则减弱；过快消耗肿瘤组织氧；更容易导致血管收缩及栓塞，影响光敏剂及氧的输送；能量密度过高可能导致产生更多坏死；细胞坏死比例增加可能诱发更强的炎症反应，损伤更多正常组织；抑制 NF-κB 及 IL-1β的活性，减弱其对肿瘤生长的抑制作用等。 近年来研究发现，低功率密度、高能量密度的光动力优化方案具有其独特的作用效果：能够特异性增加肿瘤血管对大分子物质的通透性进而提高光敏剂甚至化疗药物等的累积；增加肿瘤组织氧含量，强化 PDT 效果；增强抗肿瘤免疫反应以及强化光敏剂的光再定位效应等。而且低剂量功率密度照射诱导肿瘤细胞死亡以凋亡为主，由于 ROS 在单位时间内的通量减低，局部炎症反应更小，对周围正常组织的损伤也相应减小、疼痛为主的不良反应明显减轻。然而过低的功率密度亦具有一定的不足，除了 ROS 的产生总量及速率不足降低疗效甚至诱发抗性产生外，还会过度延长照射时间，增加光敏剂的消耗以及患者的不耐受性。因此，对光能量密度与功率密度的优化选择是探索性临床研究阶段应重点关注的问题。 （四）给药与照光间隔时间 给药与照光间隔时间(Drug-light interval，DLI)的长短会影响 PDT 治疗的效果，同一种光敏剂在不同的 DLI 下产生的治疗效果亦不尽相同。系统给药后，光敏剂首先分布于血液内，而后透过血管进入肿瘤组织。故而光敏剂在体内的分布与时间相关。短时间内(如＜15 min)光敏剂主要蓄积于血管内，PDT 侧重于损伤血管。这对于那些伴有或依赖显著新生血管形成的肿瘤或良性病变而言，治疗效果会因为更显著的血管损伤及封闭效果而更好。较长时间后(如＞4h)光敏剂倾向蓄积于肿瘤组织内，这使得那些以肿瘤组织而非血管为作用靶点的光敏剂能够更好地展现其治疗效果。所以，通过不同的 DLI 可以达到不同的治疗目的。此外，给药后的连续荧光检测可辅助判定光敏剂在靶组织内的富集积蓄情况，在荧光强度高峰时间段内给予照光，以提升治疗效率和疗效。总体而言，在探索性临床研究中，应当结合非临床研究结果，依据肿瘤的特性、治疗目的、光敏剂的作用靶点（肿瘤组织或肿瘤血管）以及患者便利性等综合考虑，以确定合适的 DLI。 （五）PDT 剂量学 在进行光动力治疗恶性肿瘤时，传递到目标病变部位的PDT 剂量（即病变部位的 ROS 产量）是至关重要的。PDT 剂量受病变部位光敏剂浓度及其理化性质（摩尔消光系数、量子产率）、光功率密度和光能量密度、组织氧分压等因素影响。传递到目标病变部位的 PDT 剂量可能会受到各种其他因素的影响，如临床上存在肿瘤中光敏剂摄取的变化；不同的组织显示出很大范围的波长相关吸收和散射系数，这将影响光在组织中的穿透和分布；组织氧合变化也会影响光动力效率；具有较高消光系数的光敏剂可以显著增加吸收以影响光穿透并导致自屏蔽；此外，高光剂量处理后会引起更快的组织氧耗竭从而导致光动力效应降低。另外有研究者使用间断照射的方式或者低功率密度长时间照射的舒缓照光方式，结果显示可以保持组织的氧耗氧供平衡能力，增强光动力治疗效果。多种不同的剂量检测方法可用于 PDT 剂量检测：显式剂量学、隐式剂量学和直接剂量学等。其中，显式剂量学涉及测量参与光动力反应的三要素（光、光敏剂和氧气），并将这些测量结果纳入剂量模型。为了进行准确的剂量测定，尽可能明确肿瘤组织中光敏剂、基态氧的浓度以及治疗中肿瘤组织所接受的实际光剂量，然而每个单项的测量都并不简单，可能在治疗期间产生动态的相互影响，存在较大的挑战。 目前国际尚缺乏成熟的 PDT 剂量检测方法，鼓励在临床前研究和探索性研究阶段充分利用基础研究的进展更好地进行量效关系的探索，为确定最佳光动力治疗方案提供依据。 |
