（六）与其他抗肿瘤治疗方案联合应用 随着目前抗肿瘤治疗研究的深入，联合应用多种抗肿瘤治疗方法能够有效提高治疗效果，防止肿瘤复发，提高患者的生存率。PDT 作为抗肿瘤治疗方法之一，将 PDT 与其他治疗方案联合来治疗肿瘤的研究越来越多。目前这些联合方案的应用与研究主要集中于如下：与手术联合、与化疗联合、与放疗联合、与增加光敏剂在肿瘤中蓄积的药物联合、与增加肿瘤组织内氧含量的治疗联合、与抗血管生成药物联合、与促细胞凋亡药物联合、与免疫治疗联合、联合应用两种光敏剂等。在联合其他抗肿瘤治疗前，应首先探索光动力治疗药物本身的药代特征、疗效和安全性等，并确定 PDT 的治疗方案。 （七）安全性评估 光动力疗法常见的不良反应有：药物过敏反应、组织坏死、溃疡甚至穿孔、肝脏转氨酶升高等。系统性应用的光敏剂在给药后，需根据相应光敏剂的代谢时长，确定患者合理的避光时间，并严格避光。 部分系统光敏剂的光动力效应较强，对于内脏肿瘤治疗需特别注意组织坏死后形成的溃疡甚至穿孔的严重不良反应。疼痛是光动力治疗的另一常见不良反应，严重的疼痛可能诱发加重其他基础疾病，应当引起重视。因此良好的疼痛管理方案也是光动力治疗临床研究中的重要内容。 （八）疗效评估 一般采用最新实体瘤疗效评定标准 （ Response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）对 PDT疗效进行评估。对于皮肤癌可采用视觉测量评估、皮肤镜、在体共聚焦显微镜等，必要时组织病理检查；对于内脏实体瘤，采用腔内治疗的计算机断层扫描（CT）或核磁共振（MRI）图像或具有耦合成像的内窥镜系统或用于空心管道器官（如食道、支气管和结肠）的超声图像是可行的，必要时腔镜下活检及组织病理检查。研究终点可参考常规抗肿瘤药物采用实体瘤疗效评价常用指标，如客观缓解率、无进展生存期、总生存期等。 PDT 的临床疗效取决于多重因素的综合效应，包括所使用的光敏剂类型、光敏剂剂量、光波长（及允差）、光剂量（功率密度、能量密度）、照光方式、给药与照光间隔时间、递送方法和分割方案、治疗次数及频率等。研究表明，一些生物组织反应监测可用于预测疗效，例如分子成像可用于查看更多生物信息（如受体结合、蛋白质表达或光敏剂结合等），利用超声检查跟踪光敏剂的摄取、血管的破坏和评估整体肿瘤反应，利用光学相干断层扫描来监测 PDT 后的治疗反应，利用生物发光成像作为血管靶向 PDT 后 24 小时评估成功率的方法，光敏剂的组织分布也可以通过取活检样本和分析荧光来评估，检测肿瘤内药物、光和氧以监测治疗，PDT 的计算机模型模拟等。鼓励在探索性研究中采用多种新颖的评价方法对 PDT 的疗效进行评估。 四、确证性研究设计的考虑 随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）是确证药物疗效最为可靠的方法，PDT 作为一种局部治疗技术，临床试验方案推荐采用随机对照设计，研究设计可以根据药物的疗效及研究目的确定是优效或者非劣效设计。选择非劣效假设时，申请人需要与监管部门沟通并确定非劣效界值。需要谨慎选择对照，不同情形下可以考虑选择安慰剂对照、标准治疗对照、其他 PDT 阳性对照、不同剂量组对照等。 根据 PDT 的作用特点和操作便利性，目标适应症往往对肿瘤生长部位有要求，通常会选择皮肤外生性肿瘤、眼、鼻腔、口腔等腔道肿瘤、内窥镜所能达到的呼吸道、消化道、泌尿生殖道等部位的恶性肿瘤以及腔镜所能达到的胸腔、腹腔、盆腔、纵隔等部位恶性肿瘤。一般不宜选择光照射不到的部位和病变、癌症终末期转移到很多部位的病人以及对光敏剂有严重不良反应的患者。通常在探索性临床试验的基础上选择合适的人群进行确证性临床试验，同时应根据影响预后的主要因素对入组人群进行分层。对于入选患者的肿瘤类型、分期、病灶部位、大小、宽度、深度等在临床试验方案中应有明确的规定。 需要结合光动力治疗的特点和此类药物临床定位及疾病治疗目标拟定合理的疗效评价标准。根据 RECIST 标准、临床症状的评估、生活质量评分并参考内镜检查及活检结果等进行综合评价，针对不同肿瘤类型应具体分析对待。 从肿瘤的疾病发展阶段来看，早期肿瘤或癌前病变通常考虑保护组织完整的功能性，延缓疾病进展或减少复发，获疾病治愈；晚期肿瘤则是希望可以得到症状改善的姑息疗效以提高患者生存质量，或为手术提供机会。 PDT 是一种局部治疗技术，对于早期或局部癌症或癌前病变可能具有治愈作用。早期肿瘤或癌前病变病灶范围小且表浅，PDT 治疗效果相对较好，但是往往观察周期较长，临床试验实施起来难度并不小，研究终点根据疾病特点可有不同的考虑。例如，高度分化不良的 Barrett 食管为食管癌前病变，可采用随机对照研究，以单纯内镜下粘膜手术作为对照，研究终点为近期疗效（不典型增生消除率）和远期疗效（2 年、5 年癌变率）。 晚期肿瘤病灶多发且较大，PDT 治疗效果相对较差，且患者合并症较多，研究终点选择常规抗肿瘤药的临床终点还是缓解症状以提高生活质量为目的值得进一步探讨。在晚期疾病中，PDT 的优势是侵入性小，并且不限制其他后续治疗方法的使用，包括 PDT 的再治疗等，在临床试验方案设计中应有所体现。例如，完全梗阻或不完全梗阻的食管癌的姑息治疗，可选不适合手术、不适于放疗、存在吞咽困难的患者，以标准治疗（食管支架或其他姑息治疗方法）或最佳支持治疗（前提是符合伦理要求）作为对照，以观察肿瘤缩小、改善吞咽困难症状、提高生活质量、延长生存期为研究终点。 五、小结 由于受光敏剂、PDT 有效杀伤深度、肿瘤乏氧等因素的限制，导致 PDT 的治疗范围以及治疗稳定性仍然不足，药械联用在操作层面的复杂性也使得 PDT 不能大范围普及，所以目前 PDT 仍然未能成为肿瘤的主要治疗方式。但是，PDT 具有创伤小、全身毒性低、组织选择性等特点，对恶性肿瘤某些疾病状态下存在较大的优势，是当前肿瘤综合治疗的选择之一。伴随着新型光敏剂药物的不断研发，有关 PDT 治疗肿瘤的证据链日益丰富，相应的临床试验的设计和终点选择趋于复杂。在现阶段，延长生存时间和提高生活质量仍是恶性肿瘤患者治疗的核心目标，临床试验的终点选择均以能够客观、高效反映肿瘤治疗的临床获益为原则。科学的进步必将推动抗肿瘤 PDT 药物的研发，鼓励申请人、临床专家与监管机构积极沟通，并且探索创新的试验设计和研究终点。本指导原则将基于 PDT 用于肿瘤的临床实践适时进行更新。
参考文献 [1] 国家药监局药审中心发布《抗肿瘤药物临床试验技术指导原则》 https://www.cde.org.cn/zdyz/domesticinfopage?zdyzIdCODE=5b0845c0f79c3a986a4582b85316cda1 [2] 国家药监局药审中心发布《抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则》 https://www.cde.org.cn/zdyz/domesticinfopage?zdyzIdCODE=24d174aa6995cf17e7aa12d6aa0317aa [3] 国家药监局药审中心关于发布《抗肿瘤药物临床试验统计学设计指导原则（试行）》的通告（2020年第61号） https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/b8a33e6df753b13e091b83b8d5a412f8 [4] Brown SB，Brown EA, Walker I. The present and future role of photodynamic therapy in cancer treatment. Lancet Oncol. 2004;5(8):497-508. [5] Allison RR, Moghissi K. Photodynamic therapy(PDT):PDT mechanisms. Clin Endosc. 2013;46(1):24-29. [6] Kim MM, Darafsheh A. Light sources and dosimetry techniques for photodynamic therapy. Photochem Photobiol. 2020;96(2):280-294. [7] Gunaydin G, Gedik ME, Ayan S. Photodynamic therapy for the treatment and diagnosis of cancer-a review of the current clinical status. Front Chem. 2021;9:686303. [8] Gunaydin G, Gedik ME, Ayan S. Photodynamic therapy-current limitations and novel approaches. Front Chem. 2021;9:691697. [9] Yano T, Wang KK. Photodynamic therapy for gastrointestinal cancer. Photochem Photobiol. 2020;96(3): 517-523. [10] 中国抗癌协会肿瘤光动力治疗专业委员会。呼吸道肿瘤光动力治疗临床应用中国专家共识。中华肺部疾病杂志。2020；13（1）：6-12。 [11] 中国临床肿瘤学会肿瘤光动力治疗专家委员会。肿瘤光动力治疗疗效评价标准 2014 共识（第 1 版）。中国激光医学杂志。2015；24（1）：54-55。 [12] 李黎波，李文敏，项蕾红等。光动力疗法在中国的应用与临床研究。中国激光医学杂志。2012；21（5）：278-307。 [13] 顾瑛。《光动力疗法》。人民卫生出版社。2012.09。 [14] 李黎波，许德余。《肿瘤光动力治疗学》。科学出版社。2018.07。 |
