国家药监局药审中心关于发布《人源干细胞产品药学研究 与评价技术指导原则（试行）》的通告（2023年第33号）
为规范和指导人源干细胞产品的药学研发、生产和注册，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《人源干细胞产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。 特此通告。 附件：人源干细胞产品药学研究与评价技术指导原则（试行） 国家药监局药审中心 2023年4月25日
目录 一、前言 ................................................................. 3 二、适用范围 ......................................................... 3 三、一般考虑 ..........................................................3 （一）生物学活性 ..................................................4 （二）定向分化和非预期生物学效应 ..................4 （三）成瘤性和致瘤性 ..........................................5 （四）多能干细胞残留 ..........................................5 （五）遗传和表观遗传学研究 ..............................5 （六）基因修饰细胞的研究 ..................................5 （七）其他应关注的共性问题 ..............................6 四、生产用物料 ......................................................7 （一）原材料 ..........................................................7 （二）辅料 ............................................................12 （三）接触性耗材、容器和药械组合 .................12 五、生产工艺 .........................................................12 （一）工艺开发 .....................................................12 （二）工艺变更 .....................................................15 （三）工艺验证 ......................................................16 六、质量研究与质量标准 ......................................16 （一）质量研究 ......................................................17 （二）质量标准 ......................................................20 七、稳定性研究 ......................................................21 八、包装及密封容器系统 ......................................22 九、名词解释 ..........................................................22 十、 参考文献 ........................................................23
一、前言 2017 年，原国家食品药品监督管理总局发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》，对按照药品管理相关法律法规进行研发的细胞治疗产品的技术要求进行了总体阐述。随着干细胞技术的发展、认知的深入和经验的积累，相关产品的技术要求亦随之逐步修订和完善。为进一步规范和指导干细胞产品的药学研发和申报，促进干细胞产业发展，制定本技术指导原则。 本指导原则是基于现有认识，对按照药品进行研发的干细胞产品药学研究的技术问题提供建议。此外，申请人/持有人亦可根据干细胞产品研发的实际情况，在符合药物研发的规律并提供科学合理的依据的前提下，采用其他有效的方法和手段。
二、适用范围 本指导原则主要为按照药品管理相关法规进行研发和注册申报的人源干细胞产品的上市申请阶段的药学研究提供技术指导。 本指导原则中的“人源干细胞产品”是指起源于人的成体（干）细胞（adultstem cells，ASCs or adult cells）、人胚干细胞（embryonic stem cells,ESCs）和诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs），经过一系列涉及干细胞的体外操作，一般包括扩增、基因修饰、诱导分化、转（分）化等，获得的干细胞及其衍生细胞，加入制剂辅料，分装至特定容器，并符合特定药品放行标准，可直接应用,也可与组织工程材料组合应用于临床的治疗产品。其中，由于涉及人类细胞，生产用细胞需符合国家伦理方面的相关规定。 由于人源干细胞产品可能涉及多方面的技术要求，在参考本指导原则的同时，也可同时参考其他药品、细胞治疗、基因治疗等方面的相关指导原则。本指导原则不涉及生殖细胞、造血干细胞移植等产品。
三、一般考虑 干细胞具备自我更新和多向分化潜能。干细胞产品的细胞类型多样，产品细胞本身具备体内生存、增殖和/或分化、细胞间相互作用等能力。干细胞产品的生产流程一般包括供者材料的获取、运输、接收，细胞系/库建立与检定，生产、检验、放行、储存和运输等环节。在干细胞产品的生产工艺设计与验证、质量研究和控制、稳定性研究等研发过程中，应对以上各个环节的干细胞特性进行充分考虑。 干细胞产品应遵循药物研发的一般规律。临床试验申请阶段需满足安全性的要求，样品的制备应符合《药品生产质量管理规范-临床试验用药品附录》的要求；临床试验期间继续完善生产工艺和产品质量等相关研究；申请上市时提供支持产品安全、有效、质量可控的完整的研究数据。 （一）生物学活性 干细胞产品的生物学活性是产品的关键质量属性，涉及产品质量、效能、批次间质量一致性、可比性研究和稳定性等方面的评价，对其研究需贯穿于临床前、早期临床、关键性临床和上市及上市后研究的整个生命周期。对于不同来源的各类产品的生物学活性研究，应根据各类干细胞产品的特点,具体情况具体分析。 比如，应考虑：特异性标志物在不断发现和更新；工艺中适用于大规模生产的筛选和鉴定方法在不断探索，变得日益高效和规范；产品批间的分化效率、均一性有待提高；功能性细胞的验证策略不尽相同，以致相应的产品放行验收标准缺乏可靠依据等。在设定产品生物学活性标准的过程中，应对产品属性进行广泛研究，收集足够的产品表征数据（即分子、生化、免疫学、表型、物理和生物学特性等），同时追踪科研进展和临床发现，积极努力探索哪些产品属性与效能最相关，确保符合确定的质量标准或验收限度产品批次均可为患者接受，保证产品的安全有效性。 （二）定向分化和非预期生物学效应 在体外采用定向分化策略进行干细胞产品生产时，诱导或抑制材料及其剂量、添加顺序、维持时间及终点残留量等都会显著影响分化效率，并带来质量和安全性风险，尤其是诱导分化过程中非目的细胞等杂质引起的风险，细胞在加工后发生非预期变化的风险，以及同时受迁移至体内局部微环境影响导致的非预期生物学效应的风险等。因此，在干细胞产品的研发和生产过程中，应重视关注产品的分化阶段的监测，如胚层的基因标志物，基因编辑造血干细胞中的干性维持的标志物等，确定合理的标志物检测体系，保证终产品的定向分化，预防控制由于非定向分化而产生的非预期生物学效应。 （三）成瘤性和致瘤性 干细胞产品可能具有较高的成瘤性和致瘤性风险，相关的风险因素比如：（1）干细胞复杂的制备工艺、长时间的细胞传代和离体操作；（2）干细胞产品中可能残留未分化细胞、非预期分化细胞、恶性转化细胞、突变；（3）细胞培养过程中的遗传和表观遗传变异/不稳定性；（4）基因修饰可能引入的高风险基因元件以及基因/病毒载体插入所导致的致癌基因活化或抑癌基因失活等。为了控制上述风险，应进行评估和控制干细胞产品的成瘤性、致瘤性。
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