2.给药方法
如果有证据显示单剂量研究可以准确描述药物及其潜在活性代谢物的PK特性，仅进行单剂量研究就可满足要求。当在拟研究患者进行的研究显示药物及其活性代谢产物在浓度方面存在线性和非时间依赖性PK时，就可进行单剂量研究。当药物或者其活性代谢产物表现为非线性或者时间依赖性PK时，则需要进行多剂量研究。 在单剂量研究中，因为肾脏功能一般不会明显影响药物的峰浓度，所以不必考虑患者肾脏功能，参与研究的所有患者通常都可以给予相同剂量的药物。在多剂量研究中，为预防药物和代谢产物在体内的蓄积，对于肾脏功能损害患者，应考虑降低给药剂量或减少给药频率。基于前期研究中在肾功能损害患者获得的药物及其活性代谢产物的PK数据，可以对给药剂量进行调整。在多剂量给药研究中，通常需要足够长的连续给药周期以便达到稳态。为使达到稳态的过程更快，负荷剂量策略可能是一种理想方法，在药物清除半衰期因肾脏损害而明显延长时更是如此。 3.样本采集和分析
应对血浆或全血、尿液样本（必要情况下）中的原型药物及已知（或可疑）活性（治疗或不良作用）代谢产物进行分析。血浆样本和尿液的采集频率和时程要足够，以便准确评估原型药物及活性代谢产物的相关药代动力学参数（见下面V.部分：数据分析）。 在肾功能损害患者，血浆蛋白结合率常常会发生变化。对于全身起作用的药物及其活性代谢产物，药物转运到作用部位的速率和程度取决于血中的游离药物浓度。只有当药物的蛋白结合率表现为浓度依赖、和/或受代谢产物或其他随时间变化的因素影响时，才需要测定每个血浆样品中的游离药物浓度。否则，可以从每位患者选取有限数量甚至是一个血浆样品来测定游离药物的比例。对于血浆蛋白结合程度相对较低的药物及其代谢产物（例如，结合程度少于80％），肾功能损害对药物血浆蛋白结合率的影响相对较小，在这种情况下，可用药物在血中的总浓度来表述其药动学特征。 4.附加研究
如果简化药代动力学研究观察到有临床意义的PK参数变化，可进一步进行研究，以评估肌酐清除率或肾小球滤过率（eGFR）中等程度降低对药物PK参数的影响。既可进行全面的PK研究（见下面的IV.B部分），也可进行附加研究，诸如在2期或3期临床试验中进行群体PK评价（见附录的决策树）。在一般的群体PK研究中，每一个病人仅采取少数几个样本来获得血浆药物浓度数据。可采用非线性混合效应建模技术等为不同的协变量间的相关性建模，诸如肌酐清除率和描述药物表观清除率的PK参数（CL/F，CL为表观清除率，以剂量/AUC计算出来，F是口服生物利用度）。原则上，这种群体PK研究的设计和分析，应保留下文中介绍的有关全面药代动力学研究的关键要素。以下几点需重点考虑： l 应有足够例数且能够代表各个肾功能范围的受试者入组，使之可以检测出PK差异，满足剂量调整的需要。 l 必要时，测定游离药物浓度。 l 对原型药物和可能有活性的代谢物进行测定。 当新药申报单位要根据其试验结果支持肾功能损害患者不需进行剂量调整时，上述几条尤为重要。 1.研究人群和肾脏损害的测定
该研究中的肾功能对照组应与简化PK研究相同。在不能入选目标适应症的患者，或者难以入选足够例数不同程度肾脏损害的受试者时，一种替代方法是使用肾功能和其他因素诸如年龄、性别、种族和体重方面与目标适应症患者相当的志愿者。 在评价肾损害对PK的影响时，有几种定义肾功能的方法。虽然外源性标志物如菊粉、碘钛酸盐、乙二胺四乙酸（EDTA）、二乙三胺五乙酸（DTPA）和欧乃派克溶液（iohexol）可准确评估肾小球滤过率（GFR），但这些方法不是临床实践中常规使用的方法。 有两种常用的基于血清肌酐的计算公式，可用于评估肾功能。 （1）Cockcroft-Gault (C-G) 公式估计肌酐清除率 (Clcr) 下面的公式是用血清肌酐值(mg/dL)估计CLcr（mL/min）： （2）肾脏病膳食改良试验（MDRD）公式估算肾小球滤过率（eGFR） 最近几年已经产生了几个版本的MDRD公式，预计将来还会有调整（例如针对亚洲人群的调整）。下面给出了一个例子： eGFR
(mL/min/1.73 m2) = 175 × (Scr, std)-1.154× (年龄)-0.203 ×
(0.742 如为女性) ×(1.212 如为非洲裔美国人) Scr,
std：为用标准方法测定的血清肌酐。 表1:基于eGFR或CLcr a的肾脏功能分类
注：a.在某些情况，收集24小时尿样测定肌酐清除率、或者测定外源性标记物的清除率，比估算公式可以更好的评估GFR。这些情况包括：正在接受肾脏替代治疗，急性肾衰竭，年龄、体型以及肌肉量存在极端情况，严重的营养不良或肥胖，骨骼肌疾病以及素食。 b.肾脏损害的分期是基于2002年“ K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic
Kidney Disease (CKD) from the National Kidney Foundation ”指南的要求； GFR: 肾小球滤过率。 c.eGFR:
按照MDRD公式估计的GRF值。 d.CLcr:
按照C-G公式估算的肌酐清除率。 |
