历史上，C-G 公式已在PK研究中广泛应用，而且常用于肾功能损害患者用药指南的申请中。近年来，作为临床上评估肾功能的标准，肾脏疾病中饮食调整（MDRD）的eGFR 公式的应用越来越多。目前，血清肌酐测定方法的标准化工作已经在进行。C-G或MDRD公式都可用于确定受试者肾功能损害的分组或分期，PK结果应以C-G估计的肌酐清除率和eGFR表示。在常规临床实践或临床试验中，用定期收集的尿液（例如24小时内的尿液）计算肌酐清除率是不合适的，而且在许多情况下，与预测公式提供的结果相比，该方法对GFR的估计并未改善。除收集错误外，GFR的日内变异和肌酐排泄的日间变异对GFR的估计错误也有影响。在饮食（素食、补充肌酐）或肌肉质量（截肢、营养不良、肌肉损耗）不同的个体，由于在预测公式中没有特别考虑这些因素，故对其GFR的估计可能是一种非常重要的例外情况。在这些情况时，收集24小时尿液样本用于测定肌酐清除率，或用于测定一种内源性滤过标记物的清除率，对GFR的估计要好于预测公式。使用可以分别说明肾小球滤过或肾小管分泌的其他肾功能测定方法，可以为肾损害对PK的影响提供额外的机制方面的认识，特别是临床前或早期人体研究显示PK变异大的药物或治疗浓度范围窄的药物。鼓励将这些方法作为有用的补充，但不能代替肌酐清除率或eGFR估计。 大体上，对于eGFR降低至60-80mL/min/1.73m2范围但不伴有肾损害的个体，应用经肾排泄的药物并不会增加不良后果的风险。对于治疗范围宽的药物，在用eGFR对肾功能进行分期或用C-G肌酐清除率进行大致相同的分组时，可根据≥ 60 /min/1.73 m2 (相对正常)、 15-59 /min/1.73 m2 (中度-严重肾损害)、 ≤ 15
mL/min/1.73 m2 (终末期) 无透析,
和要求透析对受试者进行分层。 为保证能够代表不同程度肾脏损害患者，应在1～5期（见上述表 1）中入选大约相同数量的对照组受试者和不同水平肾功能损害的受试者。在这些组中，受试者的年龄、性别、种族和体重应该是可比的。根据药物情况，应考虑可能影响研究药物PK的其他因素（例如饮食、抽烟、饮酒、伴随用药、种族）。每组应入选足够数量的受试者，以检测出PK变化足够大以至需要调整剂量的肾损害水平。受试者组内的PK变异，以及与治疗和不良反应（治疗范围）相关的PK/PD关系，将会影响本决定。 在儿科受试者中，测定肌酐清除率或测定一种内源性物质，如iohexol的消除，进行肾小球滤过率的估计是合适的。对于大的疗效或群体PK研究，对GFR的估计是很重要的，可以应用调整的Schwartz公式，对早产儿、新生儿、儿童以及青春期男性进行调整(Schwartz, G.J. 2007)。对于新的酶促肌酐测定法，旧的Schwartz公式必须进行校正。对于肾功能损害儿科病人的GFR估计，可以采用新的计算公式并考虑半胱氨酸蛋白酶抑制剂C (Schwartz, G.J. 2009) (也参见药物和生物产品儿科研究的一般临床药理学考虑的指南草案2)。 2.给药方法
3.样本采集和数据分析
（三）透析对PK的影响 透析可能会对药物的PK产生相当大的影响，以至于需要调整剂量。当有相当一部分药物或活性代谢产物通过透析过程被清除时，就需要进行剂量调整。在这些情况下，可能需要改变给药方案，如在透析后补充给药。 对可能用于接受透析治疗的终末期肾病（ESRD）患者的药物，应进行透析和非透析（透析间隙）情况下的PK研究，以确定透析对药物及其潜在活性代谢产物清除的影响。要确定的主要问题是透析后是否应该调整剂量，如果需要，调整多少。在透析用于治疗药物过量的价值方面，研究的结果也可提供有价值的信息。 一般而言，如果透析过程不可能使药物或其活性代谢产物的大量地被清除，则可以不进行透析对PK影响的研究，例如分子量大或肾功能损害不影响其血浆蛋白结合的药物。当药物及其活性代谢产物有较大的分布容积或主要为非线性清除时通常也是这种情况。如果药物和代谢产物的分布容积大，体内药物中的很小比例可通过透析清除。例如，如果分布容积大于360升，以非结合透析清除率为200mL/min进行高流速透析3小时，可以排除的药量小于体内初始药量的10%。如果药物和代谢物主要为非肾清除，透析对总体清除率的贡献相对很小，例如，如果非肾清除大于125mL/min，以非结合透析清除率为200mL/min进行高流速透析3小时，每日透析2次，通过透析排除的药量小于总排泄量的10%。 1.研究设计
作为慢性ESRD病人最常应用的透析方法，间歇性血液透析（hemodialysis，HD)通常是最需要给予评价的方法。目前，因为美国的很多透析中心在间歇性血液透析时使用高流量透析仪，故推荐在用高流量透析的病人进行研究。透析研究应包括非透析时（透析间期）和透析期。应记录血流、透析流（dialysate flow）、透析仪的生产商和型号。如果用参比物质诸如肌酐对透析仪的透析系数-单位面积乘积(P·S)进行测定，可采用Renkin开发的用于计算体外透析清除率（CLD）的公式对不同透析仪的测定结果进行转换。 CLD =Q (1
- e -P⋅S/Q )，Q 为透析仪血流 如果药物可能用于腹膜透析的患者，而腹膜透析可能对PK有明显影响，则应该考虑进行腹膜透析状态下的PK研究。 对于用持续肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）而非间断血液透析的急性肾衰患者， 药物处置可能与血液透析不同。可能难以将间断血液透析对药物PK的影响直接外推到CRRT。直到从确定的临床试验研究获得间断血液透析患者的PK数据之后，“体外数据或/和滤过清除率（用药物的真实排泄量计算）加上可以使用的间断血液透析的数据”有可能估计这些病人的合适推荐剂量。 2.样本采集和数据分析
为准确估计ESRD患者在非透析（或透析间期）的清除率，应仔细设计给药剂量和采样时间，以获得药物及其活性代谢物的完整PK情况。为确定透析期间的清除率，应在透析前采集血液样本并在透析期间以适当间隔从透析仪的动脉和静脉侧血流中采集样本。应收集全部透析液，记录体积，保留一个样本用于浓度分析。应记录血流、透析期间的透析液流以及透析仪的生产商和型号。应对血液（进入透析仪）和透析液样本中的血浆（或血液，如果是前期PK研究的参比）药物和其活性代谢物（如有）浓度进行测定。应确定透析液中移除的药物总量，可用下面的公式计算透析清除率：
t0为血液透析的开始时间，t1为血液透析的结束时间。 透析前和透析结束时的血液样本也应用于测定药物与血浆蛋白结合。应计算透析液中药物占给药剂量的比例，以评估透析病人是否需要给予补充剂量。 在适当的情况下，不论何时在肾损害患者中进行研究应包括药效学评估。应与SFDA的有关审评人员进行讨论，基于药物及其代谢产物的药理学特征（如蛋白结合程度、治疗指数、同类药物在肾损害患者的行为特征）选择药效学终点。 |
