五、数据分析
数据分析的主要目的是评估肾功能损害患者是否需要调整剂量，如果需要，则应基于肾脏功能的测定结果制定推荐给药剂量。典型的数据分析过程包括如下步骤：
· 评估PK参数；
· 对肾脏功能指标与PK参数之间的相互关系建立数学模型；
· 评估在肾功能损害患者中是否需要调整给药剂量，制定推荐给药剂量。
（一）参数评估
应对血浆药物浓度数据与尿液排泄数据进行分析，以评估描述药物及其活性代谢产物PK的不同参数。除CLD外，测定的药物PK参数可包括血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）、峰浓度（Cmax）、表观清除率（CL/F）、肾脏清除率（CLR）、表观非肾清除率（CLNR/F）、表观分布容积（V/F），以及有效和终末半衰期（t1/2）。活性代谢产物的PK参数可包括AUC、峰浓度（Cmax）、肾脏清除率（CLR）、终末半衰期（t1/2）。可以采用非房室和/或房室模型方法进行PK参数评估。
（二）建立肾脏功能和PK之间相互关系的模型
该步骤的目的是建立预估的肾脏功能（例如肌酐清除率（CLCR）或eGFR））与相关PK参数之间相互关系的数学模型。其获得的结果应该是一个在得到肾功能信息时可以成功预测其PK行为的模型。 一般情况下，该模型包括一个回归方程式，其中预估的肾脏功能和PK参数作为连续变量。它通常会提出一个分析过程，其中CLCR或eGFR 作为分类变量，对应于肾脏功能正常、轻度肾脏损害、中度肾脏损害和严重肾脏损害组。
建模的目的是为药品说明书中的推荐给药剂量提供一个合理的定量基础。至于模型本身，可以在产品说明书的临床药理学部分予以描述。
所报告的模型结果应包括对所选择模型的参数评估及其精密度的测定（标准差或者置信区间）。最好对预测误差也做出评估（例如，在一定CLCR或eGFR范围内对药物及其活性代谢产物清除率预测结果的置信区间）。
（三）推荐给药剂量的制定
应基于前面提到的有关肌酐清除率或eGFR与相关PK参数之间的相互关系模型的研究结果，建立明确的推荐给药剂量。典型的情况是调整剂量、用药间隔或同时对两者进行调整，使肾功能正常受试者和肾功能损害受试者的药物及其活性代谢产物的血浆浓度范围相似。鼓励采用模拟方法确定给药剂量和给药间隔，以便在不同程度肾脏功能损害的患者中实现上述目标。诺曼图（Nomograms）有助于确定推荐给药剂量，对于治疗范围窄的药物，可使给药剂量更为准确。
对于某些药物，诸如主要通过代谢或胆汁分泌清除的药物，即使严重肾脏损害，也不一定会使PK的改变达到足以需要调整剂量的水平。如果研究数据的分析显示，严重肾损害患者和肾脏功能正常患者之间，与治疗结果高度相关的PK测定结果相似，则申办者可以通过提供对上述内容的分析结果以支持该结论。
六、产品说明书
说明书应反映与临床相关的肾脏功能对药代动力学和药效动力学（如果已知的话）影响的信息。对说明书有关项目内容的一般建议如下：
（一）说明书信息摘要
基于药物类型和临床相关信息，将说明书其他项（如，剂量与给药方法、禁忌症、警告和注意，特殊人群用药）中有关肾脏损害患者用药的详细信息予以简要总结，置于说明书摘要项中。
（二）用法用量
对于很多药物而言，肾功能损害患者可能需要调整剂量。在这种情况下，应包括以下信息：
如果在肾损害患者需要调整剂量，应予以注明并描述剂量调整方案，概要地说明[在中度肾损害（以Cockcroft-Gault 估计肌酐清除率为30～59 mL/min或以MDRD估计 eGFR 为30～59
mL/min/1.73 m2患者剂量降低50% ] ，或如下表所示进行详细说明。
表2:基于eGFR和CLcr分类，在不同肾功能人群推荐剂量的例子
|
肾功能
分期
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描述a
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eGFR b (mL/min/ 1.73m2)
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剂量(mg)
|
频率
|
CLcr c
(mL/min)
|
剂量(mg)
|
频率
|
|
1
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GFR 对照组(正常)
|
≥ 90
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200
|
每12小时一次
|
≥ 90
|
200
|
每12小时一次
|
|
2
|
GFR 轻度
降低
|
60～89
|
200
|
每12小时一次
|
60-89
|
200
|
每12小时一次
|
|
3
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GFR 中度
降低
|
30～59
|
100
|
每12小时一次
|
30-59
|
100
|
每12小时一次
|
|
4
|
GFR 严重
降低
|
15～29
|
100
|
每24小时一次
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15-29
|
100
|
每24小时一次
|
|
5
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终末期肾病(ESRD)
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<15 未进行透析
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50
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每24小时一次
|
<15未进行透析
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50
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每24小时一次
|
|
需要进行透析
|
|
在适当情况下，应在透析后予以补充给药
d
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需要进行透析
|
|
在适当情况下，应在透析后予以补充给药d
|
注：a.肾脏损害的分期是基于2002年“
K/DOQI Clinical Practice
Guidelines for Chronic Kidney Disease (CKD) from the National Kidney Foundation
”指南的要求； GFR: 肾小球滤过率；
b.eGFR： 按照MDRD公式估计的GRF值；
c.Clcr： 按照C-G公式预估的肌酐清除率；
d.是否需要补充给药依赖于药物的可透析性。
•对复方药物的特别考虑。如果不能对复方中的个别成分进行调整（肾功能降低对复方中每一成分的影响有差异，而可以使用的复方药物不允许进行适当的剂量调整），则不鼓励肾功能降低患者使用这些复方药物。
（三）禁忌、警告和注意
如果肾损害所致药物药代动力学的变化使得药物用于肾损害患者是不安全的，在禁忌项应包含这些信息。严重关注的情况下还要使用该药时，应在警告、注意事项部分注明，必要时，应与用法用量部分交互引用。
（四）特殊人群用药
在特殊人群用药项下的子项（如肾损害）中可包括对肾损害患者相关临床信息的简单描述，例如，该部分应包括简要说明反应差异的临床意义或对肾脏损害患者的用药建议，并参见用法用量、禁忌、警告和注意事项以及临床药理学项，适当的情况下，提供更为详细的信息。
（五）药物过量
虽然血液透析研究的主要目的为评价ESRD患者的剂量调整问题，但是，从这些研究也可以获得血液透析对药物过量治疗价值的信息。在已经获得这些信息的情况下，在药物过量项可注明通过透析可以排除的药物量以及已知（或未知）透析对药物过量的治疗是否有用。
（六）临床药理学
总体上，在临床药理学项下的药代动力学子项中应阐述肾损害研究的详细研究结果，包括在特殊人群用药项描述的临床相关性。在适当的情况下，在用法用量、禁忌、警告和注意事项中也描述临床相关内容。可能的情况下（when appropriate and applicable），药代动力学子项应包括以下信息：
·肾脏清除机制（如：滤过、主动分泌或重吸收）以及可能涉及的转运体；
·通过肾脏清除的药物百分比以及是以原型物还是以代谢产物的形式清除；
·比较正常受试者与不同程度肾损害受试者PK研究的结果，用于受试者分层的方法；
·可能的话，描述代谢物在肾功能损害患者的处置情况：
·可能的话（if applicable），肾损害对原型药物和代谢产物蛋白结合率的影响。
·可能的话，应说明尿液pH变化或其他需要说明的特殊情况(例如：丙磺舒抑制肾小管分分泌) 的影响。
·如果有证据显示立体异构体的活性或者毒性有差别，可能的话，应说明肾功能损害对外消旋药物产品中对映异构体的立体特异性分布的影响。
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