非劣效界值确定是非劣效试验的关键，主要依据历史上设计良好的阳性对照与安慰剂的临床试验资料综合分析得出。要有充分的理由说明将要进行的试验中阳性对照药物在适应人群中的疗效与历史资料的疗效相一致，即所谓疗效一致性。鉴于耐药性会严重影响阳性对照的疗效一致性，因此在抗菌药物临床试验中要考虑阳性对照药物的耐药性问题。 方案中应将历史数据列表，列出各资料中率的点估计、区间估计与样本量，并仔细描述资料来源及各试验背景（时间、地点、适应证等）以及所采用的统计汇总方法。 非劣效界值确定需要由主要研究者和生物统计学专业人员共同制定，并最终由主要研究者从临床角度确定。这个界值应不超过临床上能接受的最大差别范围，并且应当小于外部试验中阳性对照药物与安慰剂的有效性所观察到的差异，确定出的界值应该相对保守。 1.M1的确定 M1的确定采用综合分析法， Meta分析法是常用的方法。当历史资料间同质性较好时可采用固定效应模型，否则需采用随机效应模型。根据模型计算出C–P的95%双侧可信区间下限LCL。这个下限必须大于0，否则不能视其为阳性对照。考虑到疗效一致性的问题或者历史数据的质量，取M1<LCL。如果可供借鉴的试验数量很少（仅有一个历史研究）或试验规模均较小则折扣的比例越大。 如果没有安慰剂对照的临床资料可供借鉴，或者资料不充分，方案中须提供M1确定的科学依据。 2.M2的确定 一般取M2= f ´M1。如果拒绝Ho: C–T ³ M2，则接受C–T < M2，于是有 (T–P) > (C– P –M2) > (1–f) (C–P)，即试验药最少保持了阳性对照疗效的(1–f)倍。(1–f)表示试验药疗效保持了阳性对照疗效的百分比。f值越接近0时，如果仍能得出非劣效的结论，说明试验药物的疗效与阳性对照越相近，但f取的太小会使得试验所需样本量大到试验无法进行。抗菌药物非劣效临床试验中最大取f=0.5，即要求试验药绝对疗效不低于阳性对照绝对疗效的50%。 阳性对照药的疗效可根据文献报道或医学调查所得。这种调查应委托独立调查机构执行。 另外，研究者也可以根据试验的具体情况选用其他的方法确定非劣效界值，但在方案中必须充分论证确定此界值的理论依据。
图1绘出了4个研究结果的C–T的双侧95%可信区间及其非劣效判断结果。其注解如下： 试验1的结果显示试验药物非劣效于阳性对照（区间上限<M2）; 试验2、3的结果均可间接推断试验药物优于安慰剂（区间上限<M1），但不能确证试验药物非劣效于阳性对照（区间上限>M2）; 试验4的结果显示试验药的疗效不优于安慰剂的疗效（区间上限>M1）。 如果非劣效临床试验仅有一个主要疗效指标、且受试药为单剂量时，允许在非劣效检验的同时进行优效性检验，而无需做a校正。如果双侧95%可信区间上限小于0，可进一步得出试验药优于阳性对照的结论。 （八）随机化 严谨的随机化是非劣效临床试验必须遵循的基本原则，并贯穿于临床试验的整个过程，具体规定见《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》等。 每个临床试验的样本量应符合统计学要求。临床试验中所需的样本量应足够大，以确保对所提出的问题给予一个可靠的回答。样本量的大小通常以试验的主要疗效指标来确定。同时应考虑试验设计类型、具体的统计分析方法等。 样本量的确定与以下因素有关，即设计的类型、主要指标的性质（测量指标或分类指标）、临床上认为有意义的事先确定的非劣效界值、检验方法、Ⅰ类和Ⅱ类错误的概率等。样本量的具体计算方法以及计算过程中所需用到的统计量的估计值及其依据应在临床试验方案中列出，同时需要提供这些估计值的来源依据。Ⅰ类错误概率常用0.05，Ⅱ类错误概率应不大于0.2。 临床试验数据的收集和传送，可采用多种形式，目前较为常用的形式为病例报告表。 从试验数据的收集到数据库的完成，均应符合《药物临床试验质量管理规范》（GCP）的规定，尤其是及时的数据记录、错误更正、补遗等。这些步骤均是建立高质量数据库、完成试验计划并达到试验目的所必需的。 试验方案确定并经伦理委员会批准后，非劣效临床试验界值不得更改，研究设计的其他方面一般情况下也不宜更改。 在试验进行过程中，如发现按原入选/排除标准难以选到合格的病例时，需分析原因并采取相应措施，在不破盲的条件下修改原入选/排除标准。 对试验方案的任何修改都应在修订方案中写明。修订方案需重新得到伦理委员会的批准。 高质量的临床试验数据是非劣效临床试验结论科学性的根本保证。非劣效临床试验的数据管理除必须严格遵守GCP相关规定外，应组成独立数据安全审核委员会对数据实施独立监管。尤其需要对细菌学疗效在盲态下独立评价。 绝对疗效：治疗药物与安慰剂之间的差值。 |
