国家食品药品监督管理总局关于发布抗菌药物研发立题 和临床试验2项技术指导原则的通告（2015年第9号） 为规范和指导抗菌药物研发立题及临床研究工作，国家食品药品监督管理总局组织制定了《抗菌药物研发立题技术指导原则》（见附件1）和《抗菌药物临床试验技术指导原则》（见附件2），现予发布。 特此通告。 附件：1.抗菌药物研发立题技术指导原则 2.抗菌药物临床试验技术指导原则 食品药品监管总局 2015年4月3日 附件2 抗菌药物临床试验技术指导原则 （一）抗菌药物的定义
抗菌药物（antibacterial agents)是指具有杀菌或抑菌活性、主要供全身应用（含口服、肌注、静注、静滴等）的各种抗生素，通常指直接来源于微生物的次级代谢产物及其化学修饰衍生物和各种全合成抗菌药物。前者如β-内酰胺类、大环内酯类、氨基糖苷类、四环素类、糖（脂）肽类、利福霉素类、截短侧耳素类等抗生素，后者如磺胺药、喹诺酮类、噁唑烷酮类、硝基咪唑类、异烟肼等抗菌药。此外尚包括本身没有或仅有微弱抗菌活性但能够显著增效其他抗菌药物活性的化合物，如β-内酰胺酶抑制剂等。本指导原则所涉及的抗菌药物，仅指具有抗细菌作用及抗细菌作用为主的药物。 （二）抗菌药物的应用与研究现状
自二十世纪四十年代青霉素诞生以来至七十年代末，抗菌药物研发取得了巨大成功，已经成为临床不可或缺的有效治疗药物，在感染性疾病治疗和预防中广为应用，大幅度地降低了感染性疾病的病死率，但同时也导致了细菌耐药性的产生和增长，临床上出现了多重耐药、广泛耐药和全耐药的超级细菌。抗菌药物的不合理应用促进了细菌耐药性的增长。 近年来，由于药物研发要求的提高和研发成本的不断上升，抗菌药物研发明显减缓。进入二十一世纪，控制耐药菌感染和防控细菌耐药性成为抗菌药物研发和应用的主要目标，尤其如甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌、万古霉素耐药屎肠球菌、产超广谱β-内酰胺酶的肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌等肠杆菌科细菌、碳青霉烯类耐药的肠杆菌科细菌和鲍曼不动杆菌以及耐多药铜绿假单胞菌等所致感染。 抗菌药物的研发还囊括了难治性感染的治疗、重大疾病用药、公共卫生发展需求等方面，以满足目前尚无安全、有效治疗药物的临床需求。 （三）抗菌药物的临床试验
抗菌药物的临床试验应遵循药物研发的基本规律，遵循《药物临床试验质量管理规范》（GCP）的相关要求，通过进行临床药理学研究（如耐受性、药代动力学、药物相互作用等）、探索性临床治疗研究（如探索目标适应证、给药途径、给药剂量范围、给药频次和疗程等）和确证性临床治疗研究，最终确认药物的安全性和有效性，并为药物注册、临床应用以及说明书的撰写提供充分依据。 抗菌药物的临床试验不同于其他药物，在评价临床疗效的同时还需评价微生物学（细菌学）疗效，也包括对体内正常菌群的影响。同时也要注重药物在人体内的药代动力学（pharmacokinetics, PK）过程，以及其对机体的不良作用，体现药物、人体和病原菌之间的关系。 （四）本指导原则的目的及应用范围
本指导原则遵循药物临床试验的要求，阐明了抗菌药物临床试验前提和基本技术要求，但并不能完全覆盖抗菌药物临床试验可能会发生的各种具体情况。本指导原则为药品注册申请人和临床试验研究者在规划、设计、实施和监督临床试验，收集和分析试验数据提供必要的技术指导，使安全有效的抗菌药物得以更好更早地用于临床治疗。本指导原则主要适用于全身用药的创新性抗菌药物的临床试验。局部用药等其他创新性抗菌药物的临床试验也可参照执行。 （一）药学研究及非临床研究
在进行临床试验前，应全面了解拟进行临床试验的抗菌药物的药学研究数据（包括结构、制备工艺、稳定性和质量控制等）和非临床研究数据（包括作用机理、药理毒理学、动物药代动力学、动物药代动力学/药效学等），熟悉其药学特点、对代表菌的抗菌活性、药理学特征、可能的毒性靶器官等信息，并在临床试验的设计、实施和结果的分析中予以充分考虑。 （二）与药效学有关的微生物学研究
在进行临床试验前，必须全面了解研究药物对目标病原菌的体外和动物体内药效学有关的研究结果，同时要了解其实验方法和质量控制情况，分析实验结果及其对临床试验的价值。 1.抗菌谱 了解研究药物对需氧菌、兼性厌氧菌和厌氧的革兰阳性菌、革兰阴性菌的抗菌谱和抗菌活性，测定菌株中尚需包括不同菌属的标准菌株（ATCC）和已知耐药机制的分离菌株，研究药物对其他病原微生物（如立克次体、支原体、衣原体、螺旋体等）的活性。了解药物体外活性的测定过程，了解所测定细菌的种属、数量及临床意义，包括各种典型的代表菌株（如相关机构所收藏的细菌和耐药菌株等），以及了解与国内外已经批准上市且疗效确切的治疗相应适应证主流药物抗菌谱的比较情况，尤其是与同类药物中新药品种抗菌活性的比较情况。在此基础上，熟悉其抗菌谱及抗菌作用特点。 2.作用机制 抗菌药物的作用机制与其抗菌活性及疗效等有密切关系，要熟悉其作用机制及其影响因素等。 3.体外抗菌活性 3.1最低抑菌浓度 最低抑菌浓度（MIC）是评价抗菌药物有无抗菌作用的重要指标，包括MIC50及MIC90等。其测定结果受多种因素影响，包括接种菌液浓度、培养基的化学组成和性质（固体或液体）、pH值、渗透压、离子强度、阳离子和生长因子的浓度、环境条件（如温度、各种气体的分压力、湿度等）、血清蛋白等。 在开展临床试验前，依据研究药物对目标病原菌野生菌株体外抗菌活性（MIC分布）和动物药代动力学/药效学（PK/PD）资料，初步提出该药的微生物学折点，即流行病学折点的建议，供临床试验中参考。在临床试验完成后，获取研究药物对临床结局为成功治愈或治疗失败患者病原菌MIC的分布情况，以及临床试验中PK/PD有关参数的研究结果，综合分析上述资料，并参考流行病学折点，提出该研究药物对目标病原菌临床折点参考值的初步建议，在申请生产时提交。在上市后需在更广范围内继续累积临床和临床微生物学以及PK/PD资料，对初步制定的临床折点作进一步验证，必要时加以修改。 3.2最低杀菌浓度 最低杀菌浓度(MBC)是反映抗菌活性的重要指标，包括MBC50及MBC90，其体现了杀菌浓度与抑菌浓度间关系。 3.3杀菌曲线 杀菌曲线（time-kill curves）对于认识抗菌药物的抗菌特点有重要价值，从杀菌曲线可观察到抗菌药物对受试菌的杀菌速度，及其与药物浓度与时间的关系，区分药物属于抑菌剂、杀菌剂。 3.4亚抑菌浓度 亚抑菌浓度（subinhibitory concentration, SIC）对于分析药物的抗菌特点也有重要作用。
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