4.抗生素后效应 抗生素后效应（PAE）对于分析抗菌药物的抗菌特点和药效学特征有重要意义，其受试药物种类、药物浓度和微生物暴露于药物时间长短的影响。了解其实验方法和质量控制情况，确定实验方法是否符合标准要求，分析实验结果及其对临床试验的价值。 亚抑菌浓度下的抗生素后效应（PA-SME）对于分析抗菌药物的抗菌特点和药效学特征有重要意义。 5．耐药性及其形成机制 细菌耐药性及其形成机制对于评价抗菌药物有着极重要的价值，要分析实验结果，包括是否已产生耐药性、耐药菌的具体种属、耐药机制、与其他药物的交叉耐药情况、对临床疗效的影响，等等。 6．联合抗菌作用 两种以上抗菌药物联合使用可能出现不同药效学结果，包括协同、相加、拮抗和无关作用，分析抗菌药物的联合抗菌作用有重要价值。 7．细胞内和亚细胞浓度 对于某些抗菌药物，测定其进入细胞内的浓度或亚细胞浓度对设计试验方案有益。当目标病原菌被吞噬但不被宿主防御机制杀灭时，这一现象具有重要临床价值。特别是对于作用于细胞内病原菌的抗菌药物，这些信息尤为重要。 8．动物体内抗菌活性 合适的感染动物模型实验结果可反映体内药效，并可用于探索联合治疗的优缺点、药效学特点、药物在感染部位的暴露情况、用药的时间选择、网状内皮系统对病原菌的清除、细胞内杀菌情况等。对感染模型、感染动物、感染菌种及其来源、感染菌量、感染途径、给药方案（包括单次剂量、给药方式、每日次数和持续时间）、实验分组、数据收集及处理分析等体内药效学的具体试验情况，要有相应的了解，并分析其结果。 （三）其他相关要求
要关注药物临床试验批件的审批结论，关注临床试验用药物质量与非临床试验用药物质量以及上市后产品质量的一致性。 三、临床试验基本要求 在开展临床试验前，申请人要紧密结合立题目的，以安全有效性的确定及说明书撰写为基本要求，制定详细的临床试验计划和方案，并依据对阶段性研究结果的评估情况及时进行补充和完善。 为保证临床试验结果科学可靠，过程规范，保护受试者权益并保障其安全，在临床试验过程中要严格执行《药物临床试验质量管理规范》（GCP）。 抗菌药物临床试验遵循科学、个案处理原则，体现探索目标适应证和给药方案，确定适应证并回答涉及适应证的安全性和有效性相关问题，把握药物特性、剂型、疾病状态及人群差异，并在试验设计、药物选择、伦理考虑、指标设定、时间点确定、结果关联分析等各个方面体现抗菌药物的特点。 抗菌药物临床试验的各项试验目的、解决的问题以及具体试验设计等都可能不尽相同，各项试验常会交叉进行。早期临床试验的规模较小，侧重于探索目标适应证和给药方案，包括单次给药剂量、每日给药次数和治疗时间的优化，为后期大规模、目的性明确的临床试验提供依据，其试验方案需要根据具体情况进行必要调整。后期临床试验侧重于按照早期临床试验探索的目标适应证和给药方案，确证对拟纳入适应证的各个具体目标适应证的有效性和安全性，其试验方案有连续性。 本指导原则按照具体的试验项目来阐述，对于共性的问题尽可能提出一般原则。 （一）耐受性试验
1．目的及内容 耐受性试验是为了获得药物人体安全性的最基本信息，为其后的各项试验提供相对安全的剂量范围。 2．设计要求 2.1单剂耐受性试验 耐受性试验的受试者一般应为健康志愿者，男女各半。老年人、儿童、孕妇、哺乳期妇女一般不宜作为受试者。对于可能有特殊或其他毒性作用的药物，或对免疫系统等有较强影响的药物，可以根据药物的具体情况，选择合适的志愿者。 最低剂量有多种方法获得，包括根据动物“未见明显毒性反应剂量”（no
observed adverse effects levels, NOAELs）、用于人的预期常规治疗剂量的1/10（如果非临床研究结果表明药物是十分安全的，则最低剂量可为预期常规治疗剂量的1/5）、两种敏感动物的1/600LD 50、两种敏感动物毒性剂量的1/60和两种动物的最小有效量（EDmin）的1/60等方法求出其最低剂量。如选用NOAELs法，则需要由最适动物种属的NOAEL计算人体等效剂量（human equivalent dose, HED），除以安全因子(safety factor, SF) ，即可以得到人体最大推荐起始剂量（maximum
recommended starting dose, MRSD）。安全因子值一般为10，可根据药物的具体特性进行调整。 在最终确定最低剂量时，应注意比较各种方法所获得的结果。基于安全性考虑，尽可能选择较小的剂量作为最低剂量。 最大剂量的确定并无明确规定，一般是根据非临床研究结果，参考同类药物的临床最大应用剂量而选择一个预期剂量，常常为敏感动物可逆性毒性剂量的1/10，并应超过临床预期治疗剂量。当试验至预先设定的最大剂量组仍无不良事件时，可以终止试验。 一般采用随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增试验设计，在最低剂量至最大剂量之间设若干组，组间剂量根据药物毒性大小和研究人员的经验确定。对于毒性较小者可少设几个组；对于作用较强、毒性较大者，则应缩小剂量间距多设几个组。一般应至少设置5个剂量组，每组至少6～8人，低剂量组可酌情适当减少受试者人数。各组中必须包括至少2名安慰剂受试者。对于关键剂量组或可能产生毒性作用的剂量组，应考虑增加接受安慰剂的受试者例数，甚至可以采取与试验药物相同的例数。 2.1.4试验原则 耐受性试验必须在国家药品监督管理机构认定的国家药物临床试验机构的Ⅰ期临床试验研究室进行。 各剂量组按剂量由低向高逐个递增。在前一剂量组给药结束，临床观察及实验室检查报告全部获得结果后，如未出现不能接受的不良事件时，方可进行下一个剂量组试验。每名受试者只能接受一个剂量的试验，不得对同一受试者进行剂量递增试验或连续给药，不得多个剂量组同时进行。 如在递增至设定的最大剂量时无受试者发生临床及实验室检查不能接受的任何不良事件时（包括无临床试验研究者或者临床不能接受的任何不良事件），则可结束耐受性试验。如尚未达到设定的最大剂量时已出现不能耐受的不良事件时，则应中止耐受性试验。此时，前一组剂量即为最大耐受剂量。 观察指标：受试者的生命体征、临床症状/体征，同时测定12导联心电图以及血、尿常规、肝及肾功能等实验室检查。此外，由于药物药理/毒理作用不同，尚需包括某些特殊实验室检查与其他特殊检查，特别是针对不同动物种属的不同毒性表现以及动物所不能表现的在人体可能产生的毒性而需要考虑的各种观察指标。 观察时间：受试前3日内观察上述全部项目，受试后观察时间根据给药途径而定，一般要求如下： 口服或肌注给药：根据药物非临床研究结果、已有的试验结果和不同类别药物的特点对各观察指标制订各自的观察时间，并说明依据。 静脉给药：增加给药结束时某时间段观察临床症状及体检，其他同口服给药。 特殊指标：根据具体情况确定其观察时间，并需说明依据。 当出现临床不良事件或实验室检查指标异常等时，需追踪至该临床不良事件的症状和体征消失以及实验室检查指标等恢复至基线水平。 2.2 多剂耐受性试验 在单剂耐受性试验结束并确认受试者的安全性后，才可进行多剂耐受性试验。 多剂耐受性试验的受试者选择、剂量确定、分组、试验原则、观察指标和观察时间等可参照单剂耐受性试验的要求，但应进行必要的修改，包括增加必要的检查项目，并说明依据。多剂耐受性试验的剂量一般应包括临床拟推荐的最高剂量。 多剂量给药时间与给药次数应该根据药物特征、非临床研究结果以及将来临床使用对象等决定。
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