抗菌药物临床试验技术指导原则(国家食品药品监督管理总局通告2015年第9号） ... ... ...

（二）药代动力学试验

药代动力学试验必须在国家药品监督管理机构认定的国家药物临床试验机构的Ⅰ期临床试验研究室进行。

药代动力学（PK）试验目的为阐明药物在人体的吸收、分布、代谢和清除规律，为制订合理的临床方案提供依据。

抗菌药物的药代动力学试验内容及要求详见《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则》，但要更加关注抗菌药物的特点。

一般而言，健康志愿者的单次和多次给药的药代动力学试验、进食对口服制剂药代动力学的影响应首先进行，并应在开始探索性试验前予以完成。物料平衡、药代动力学/药效学试验、药物代谢产物的药代动力学试验、目标适应证患者的药代动力学试验、特殊人群的药代动力学试验、药物－药物相互作用研究、组织分布及穿透性研究可同时或随后陆续进行。

此外，在进行临床研究的病人群体中同时开展稀疏点采样的群体药代动力学（PPK）或群体药代动力学/药效学（PPK/PD）研究，探索影响药代动力学或药效学参数的因素，可为不同亚组的剂量选择、完善说明书内容提供重要的参考。

（三）药代动力学/药效学(PK/PD)研究

    抗菌药物药代动力学（PK）研究所得到的药代动力学参数虽不能直接反映抗菌药物的抗菌作用，但可反映药物在特定部位的浓度变化和持续时间。药效学（pharmacodynamics, PD）是研究药物的效力。对抗菌药物而言，主要是指药物对病原菌的体外或体内的抑菌或杀菌活性。抗菌药物PK/PD研究是将药物在大循环的浓度与时间、抗菌作用结合起来，可以得出剂量/浓度和特定给药方案下抗菌效果的时间过程。通常情况下，大循环内的药物浓度与身体特定部位的浓度呈相关关系，而在特定部位的药物浓度（通常为游离药物浓度）与药物疗效直接相关。抗菌药物根据其PK/PD原理可以分为浓度依赖性（concentration-dependent）药物和时间依赖性（time-dependent）药物，前者如喹诺酮类抗菌药物，后者如b-内酰胺类抗生素。对于浓度依赖性抗菌药物，浓度越高杀菌效果越强、越不易产生耐药，因此，AUC/MIC和/或Cmax/MIC是反映药物疗效的主要指标；对于时间依赖性抗菌药物，抗菌效果与药物浓度维持在MIC以上的时间有关，因此，％T＞MIC是反映药物疗效的主要指标。PK/PD研究方法应根据不同药物的特点而选择。

临床阶段的PK/PD研究可以使用来自目标适应症群体的PK数据，结合非临床PK/PD等方面的研究结果，可以明确抗菌药物的作用模式（时间依赖还是浓度依赖）、探索抗菌药物PK/PD参数与其体内疗效的相关性、确定PK/PD靶值，为临床试验中制订合理的给药方案和临床折点的确定提供参考依据。

（四）探索和确证性临床试验

1．目的及内容

临床试验的目的是探索并确证药物对目标适应证患者的疗效和安全性，评价患者的受益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。

探索性试验对剂量的探索采用不同剂量设计以初步评价药物剂量-效应关系，对目标适应证的探索采用平行剂量-效应设计以确定药物对目标适应证的剂量-效应关系。探索性试验应根据具体的目的，充分考虑药物特点、剂型、疾病状态及人群差异等因素，采用灵活可变的多种方法进行设计并对数据进行分析，包括随机盲法对照试验。探索性试验要有足够的样本量。此阶段开展临床PK/PD研究对于早期探索目标适应证和给药方案的确定等具有重要价值。

确证性试验是一种事先提出假设并对其进行检验的随机对照试验。任何涉及药物安全有效性的每一个关键性的问题都需要通过确证性试验予以充分的回答。

2．细菌实验室检查要求

细菌实验室检查对于感染性疾病的病原学诊断、细菌的鉴别及分析、微生物学疗效的评价等具有极其重要的意义，对培养方法的选择、细菌的鉴定和病原菌敏感性的检测等相关信息均需要在试验方案中予以明确体现。

抗菌药物临床试验中对细菌实验室检查有严格要求，包括实验室资质、实验程序及内容等方面。

2.1实验室资质

实验室必须具有开展相关微生物学实验检查的实验设施，必须具有相应工作能力的人员，必须通过公认的资格认可。实验室应当提供质量控制和质量保证程序以及标准操作规程以备审核。

多中心临床试验的各个中心的临床微生物实验室负责进行临床试验微生物标本的采集和运送，细菌培养、分离和鉴定，以及临床分离菌株的保存和运输。多中心临床试验需设立中心临床微生物实验室。该室一般设立在临床试验负责单位有资质的临床微生物实验室内，负责制定临床试验中统一的细菌学实验室检测要求和标准操作规程，并监督其实施情况；接受各中心送交的临床分离菌并进行复核鉴定；对全部临床分离菌进行最低抑菌浓度(MIC) 及特殊耐药表型测定。

2.2实验程序

试验方案应当列出微生物学标本来源（种类）和采集时间、标本采集及运送、细菌培养分离和鉴定、药敏试验，以及临床分离菌的保存、运输和质量控制等的要求，具体如下：

2.2.1标本种类

包括合格的痰液、尿液、血液、病变部位抽取物、分泌液、脓液等。

2.2.2标本采集时间

方案中应当确定试验药物给药前（基线）和给药后治疗过程中访视时各次采集标本的时间。

2.2.3标本采集和运送

应根据不同的感染部位选用相应的标本采集方法，如呼吸道、泌尿道、皮肤粘膜等。对于不易获取标本的部位或有正常菌群定植的部位的感染，应当制定统一的标本采取和感染病原菌判断的标准操作规程。

标本应当尽快运送到实验室，应当确定规范的保存条件和运送方法。严格遵守临床标本采集和统一的临床微生物实验室操作程序，以保证质量。

2.2.4细菌分离鉴定

细菌应当常规分离鉴定到菌种水平。细菌分离和鉴定方法及操作程序应符合规定要求，所使用的试剂等应符合试验要求。

2.2.5血清学诊断和直接免疫或分子检测方法

一般不推荐单纯血清学或免疫学方法进行病原诊断，但如需要采用血清学诊断和直接免疫或分子检测方法进行细菌分型或病原学诊断时，其灵敏度和特异性需要确认和验证。

2.2.6菌株的保存与运输

临床试验中分离的被认为属于病原菌的菌株应当选用相应的条件保存和运输。

2.2.7药物敏感性试验

药物敏感性试验操作应当标准化，应按相关规定进行试验，并应包括质控菌株。试验方法应该与体外药效学试验方法相同。药物敏感试验常用的测定方法如下：

2.2.7.1纸片法（K-B法）

纸片法的操作必须遵循标准化的指南，应制订并提交详细的方案，以mm为单位记录抑菌圈直径，同时提供标准菌株的测定结果。

2.2.7.2稀释法

应当按照标准的稀释步骤设定合适的药物稀释度范围。整个稀释范围都应当测定，以便得到读数范围内（而不是读数范围外）的终点。临床试验中应当测定所有收集到的病原菌的MIC值，计算MIC50和MIC90值等。

2.2.8 菌种分组和特殊细菌分析

在评价细菌检测结果时，应采用以下的方法：

2.2.8.1按病原菌分类（革兰阳性和革兰阴性），并按菌种进行分析。

2.2.8.2对证实可能有独特耐药模式和/或耐药机制的细菌进行分析。

对细菌特定的属和种中的耐药菌分离株进行分析，包括对甲氧西林敏感和耐药的金黄色葡萄球菌的分析；对是否产β－内酰胺酶的细菌的分析；对产超广谱β内酰胺酶的革兰阴性菌的分析；对青霉素敏感和不敏感（包括中介）的肺炎链球菌的分析；对万古霉素敏感和不敏感（包括中介）的肠球菌的分析等。

2.2.9 细菌耐药性

通过细菌菌种的鉴定、药物敏感试验等的描述来阐述细菌耐药性，对细菌未清除者，通过测定治疗前和治疗后同一分离菌的MIC进行分析。

同一株细菌MIC升高4倍或以上，均提示药敏情况有显著变化，应引起注意。

2.2.10 质量控制标准

质量控制标准对于监测临床试验中体外药敏的重复性和准确性很重要，临床试验的微生物实验检查应建立相应的质量控制标准，检测程序应遵循标准要求。