3．临床试验设计 3.1试验设计及试验过程 应在每一项临床试验前清晰地阐述试验的目的和目标，包括但不限于对药物、剂量、目标人群及试验目的等的说明。 应在试验前阐述临床和微生物学评价的主要内容。 随机、盲法和对照是试验设计必须遵循的基本原则，并贯穿于临床试验的整个过程，具体规定见《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》等。 为了确保试验对拟解决的问题得到可靠结果，每一个临床试验样本量应该足够大，并足以说明重要变量（如性别、年龄、种族、特殊人群等）的问题，且符合统计学的要求。样本量主要根据试验的主要指标来确定，试验设计的检验类型、主要指标的性质、临床公认的有意义的差值、检验统计量、检验假设、Ⅰ类和Ⅱ类错误的概率等都对样本量产生影响。确定的样本量及其具体确定方法、计算过程、各种统计量的估计值及其来源和依据等均应在方案中详细阐述。 样本量是可以调整的。这种调整对于初步的或者建立在许多不确定信息基础上的临床试验尤为重要。对数据进行期中分析，如结果与预期明显不符，则应适当地修订假设条件，重新确定样本量，并记录于报告中。 抗菌药物多中心临床试验必须遵循一个共同制订的试验方案，各中心试验组和对照组例数的比例应与总样本的比例相同。 多中心临床试验所选择的承担单位数量并无明确规定，为保证及时获得数据，应结合药物和拟观察目标适应证的具体情况选择多个承担单位。其关注点是，要通过对各个中心、各个研究者所可能产生潜在的偏倚进行评价，保证不同中心之间和中心内的数据再现性和一致性，保证数据不受各中心的治疗水平或研究者研究经验的影响。一般情况下，应选择不同地区的至少3个中心进行临床试验。 各个中心承担的临床试验的例数没有明确的最低要求，每个中心应尽可能入选较多的患者。对于一个特定的多中心试验，各中心入选病例数不应差别太大。 临床试验结果的价值有赖于对试验数据的管理，应当用适当的程序建立试验的数据库管理系统，使数据迅速、完整、无误地纳入，对数据进行审核，并保证数据库的保密性。 所有涉及数据库管理的各种方法和步骤都必须准确记录。 在主要终点涉及死亡和不可逆疾病的情况下，应当进行期中数据分析。根据分析结果考虑是否提前终止研究，而此提前终止研究主要是出于伦理学考虑而不是为了统计效率。在多数研究中，全部样本量应当用于分析安全性和疗效结果。如果计划期中分析，必须在方案中指明恰当的统计学分析方法。 3.2设计要求 3.2.1目标病原菌的选择 临床试验目标病原菌的确定应以体外和动物体内药效学的非临床研究结果为依据，在试验药物抗菌谱范围内选择该药具有最佳抗菌作用的细菌种类作为临床试验的目标病原菌。 在抗菌药物临床试验中，微生物学疗效评价与临床疗效评价同等重要，因此在抗菌药临床试验中可根据目标适应证的不同，要求对目标适应证中主要病原菌菌种所致感染进行临床和微生物学（细菌学）评价，以满足申请药物临床适应证的要求。如，对于急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI），应对其主要病原菌金葡菌、化脓性链球菌所致感染进行临床和微生物学评价，并必须包括甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）感染病例；对于医院获得性细菌性肺炎（HABP）和呼吸机相关性细菌性肺炎（VABP），应对其主要病原菌MRSA、肺炎克雷伯菌等肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌和不动杆菌属细菌所致感染进行临床和微生物学评价，以此作为列入适应证的依据；对于社区获得性细菌性肺炎（CABP），应针对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌和卡他莫拉菌以及肺炎支原体、肺炎衣原体和嗜肺军团菌等非典型病原菌感染患者进行疗效评价。 抗菌药物所涉及的目标适应证是指特定部位的由特定细菌引起的单个感染病种，如由某种或某些种细菌所致的社区获得性细菌性肺炎、医院获得性细菌性肺炎、复杂性尿路感染和急性肾盂肾炎以及急性细菌性皮肤及皮肤结构感染等，试验时应根据已确定的目标病原菌，结合人体药代动力学、药代动力学/药效学等研究结果综合分析后确定其目标适应证。 3.2.3研究人群及受试者选择 为了保证临床试验的受试者为同质人群，对研究人群有一定的选择。一般而言，将来可能使用该药物的人群都应该纳入试验，但是，在临床试验的早期，儿童与哺乳期妇女暂不作为研究人群，妊娠患者一般不应纳入研究人群。 对于期望用于成人和儿童患者的药物，应首先在成人受试者充分证明药物的安全有效性，然后再在儿童受试者证明药物的安全有效性。对于仅用于儿童患者的药物，应在适宜的年龄组中对其进行研究，且应从高年龄组开始，然后扩大到低年龄组，再至婴儿。 由于药物在老年患者中往往产生与年轻患者显著不同的作用，因此，在多数情况下，65岁以上的患者应在受试者中占一定的比例。 在罕见的情况下，如果必须选择妊娠患者进行临床试验，则必须特别注意随妊娠生理变化基线实验室参数所发生的变化，必须要考虑给予患者其他保护措施，积极获取有关妊娠妇女和胎儿安全性信息，包括访视至分娩并查明胎儿和新生儿的结果。 在选择某一适应证人群进行临床研究时，如果此类感染性疾病存在较高比例的自愈率或入选病人的病情较轻，如部分上呼吸道感染性疾病，其药物临床试验结果不易体现药物的作用。如果此种情况发生，在优效性试验中可能得不到优效结果；而在非劣效试验中获得的非劣效结论可能是错误的。因此，为了确保所设计的临床试验对有效治疗（effective treatment）、次效治疗(less effective
treatment)和无效治疗(ineffective treatment)具有区分能力，需要认真考虑分析的灵敏度（assay sensitivity），避免出现I、II类错误。 3.2.3.2受试者选择 在确定了研究人群后，需要针对每个人群建立相应的选择标准，包括入选标准、排除标准和中止标准，以使受试者与预期的患者人群非常相近。因具体试验情况不同，以下标准仅作一般考虑，必须根据不同药物和不同目标适应证的具体特点制订相应标准。 （1）受试者应为采用临床上公认的最新的诊断标准，经过临床症状、体征、实验室及X线检查等临床诊断为患有细菌性感染需要进行抗菌药物治疗者。 （2）受试者入选前72小时内尚未用过有效抗菌药物，或曾用过抗菌药物无效者。 （3）年龄一般为18岁及以上，其上限建议为75岁，性别不限。 （4）受试者一般应无严重肝、肾、心血管及造血系统疾患。 （5）育龄受试者在试验期间应采取有效避孕措施。 （6）为确保患者按时用药，便于观察和随时处理可能出现的不良事件，一般情况下，受试者应为住院患者。在确保能够有效控制临床试验过程且不影响临床试验质量的情况下，口服给药的受试者也可根据药物的具体情况选择门急诊患者。 （7）感染的病原菌种类是受试者入选的重要标准之一，根据临床经验并紧密结合非临床研究结果，推测的可能病原菌应在试验药物和对照药物的抗菌谱范围内，且根据具体目标适应证的不同，病原菌培养阳性率应达到一定的要求。即在入选病例中，应涵盖目标适应证中目标病原菌的主要菌种所致的感染病例，进行临床疗效和微生物学疗效评价，为各种特定细菌菌种感染列入临床适应证提供依据。 病原菌培养必须遵照标准程序和规范操作，如实地反映临床的具体情况。应特别注意培养所得的细菌种类及株数是最终确定适应证的重要参数，也是说明书的重要撰写依据。 （8）自愿受试并签署知情同意书。 （9）依从性良好。
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