（五）药物相互作用
抗菌药物的药物相互作用包括药代动力学相互作用、药效学相互作用和体外相互作用，要根据药物的特性来开展相应的研究，认识其他药物对其抗菌谱、抗菌活性、临床反应的影响以及配伍禁忌。其具体的试验方法应根据不同药物的特点来选择。 （六）临床试验与说明书
临床试验与产品说明书密切相关，是说明书的撰写基础。说明书的【警告】、【适应证】、【用法用量】、【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】、【特殊人群用药】、【药物相互作用】、【药物过量】、【临床试验】以及【药代动力学】等部分内容均需从完成的临床试验中获取。 一般而言，只有临床数据足以支持可观的利益/风险比率、可以反映出感染的种类和严重程度的情况下，一个具体的适应证才能被确认。被纳入适应证中的细菌，应同时满足两个条件：一是这种细菌应为某目标适应证的致病菌，临床治愈的病例数应至少占该目标适应证观察例数的10％（至少10例）；二是该临床治愈的病例的微生物学疗效应为清除或假定清除。例如，如适应证拟包括肺炎链球菌社区获得性肺炎，则临床试验中应至少包括10例或以上痰培养出肺炎链球菌的社区获得性肺炎患者，其临床疗效应为临床治愈，微生物学疗效应为清除或假定清除。 某些情况下，也可将少于（前一段中的定义的）10％（少于10例）病例的致病菌纳入产品说明书的适应证。通常这些情况包括：（1）
该致病菌在公认的感染部位（但数量少于10％），在临床试验研究中这种感染的数量符合一般人群中由于这些病原菌导致感染的百分比；（2）在临床试验中评价的致病菌中体外活性与其他更敏感致病菌至少相似；（3）在临床试验中评价的致病菌中的作用机制与其他致病菌相似；（4）没有科学数据提示由这些致病菌引起的感染的治疗或患者预后有任何差异。 未进行临床试验的目标适应证不得纳入说明书【适应证】项。除了上述的特殊情况外，对于其他病原菌所致的感染，当病例数不足10％（少于10例）时，说明书【适应证】不能包括此目标适应证，但可以将详细的临床观察情况在【临床试验】项下予以叙述，为今后可能的临床使用提供一定的基础。 说明书中推荐的【用法用量】应与关键性临床试验中使用的用法用量一致。【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】等部分内容则应来源于针对产品完成的所有临床试验及上市后的相应信息。 需要注意的是，在说明书中提供的体外微生物学数据仅供医生用于比较抗菌药物的体外抗菌活性，不能用于暗示药品有效性。 1.最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration，MIC）：抑制细菌生长所需药物的最低浓度，通常以MIC50和MIC90分别表示某种抗菌药物抑制50％和90％受试菌生长所需的MIC。 2.最低杀菌浓度（minimal bactericidal concentration, MBC）: 在药物敏感试验中，以杀灭细菌为评价指标时，在一批试验中能使活菌总数减少99.9%或以上所需要的最低药物浓度。通常用MBC50 和MBC90来表示试验中能将50％或90％受试菌株的活菌总数杀灭99.9%或以上所需要的抗菌药物浓度。 3.杀菌曲线（Time-kill curves）：即将细菌处于≥MIC的抗菌药物浓度下观察抗菌药物的杀菌速度。 4.抗生素后效应（post–antibiotic effect, PAE）：是指细菌短期暴露于抗生素或抗菌药后，移除抗生素，在药物浓度下降至低于对细菌的最低抑菌浓度（MIC）或消失后，细菌的生长仍受到持续抑制的效应。PAE的持续时间是将移除抗生素的实验组与未处理的对照组相比较，计算自移除抗生素至细菌恢复对数生长的时间（h）。 5.亚抑菌浓度下的抗生素后效应（PA-SME）：是指细菌暴露于高浓度（如10×MIC）抗菌药后，在低于MIC的药物浓度下，数量增加10倍（1log10单位）所需的时间（与对照组的差）。PA-SME的意义与PAE相似，不同的是将细菌暴露于高浓度抗菌药后，继续置于低药物浓度（<MIC）下，观察其再生长的延迟相。PA-SME较之PAE更符合体内情况，因为药物进入机体后，对于敏感菌而言，总是药物浓度先在MIC以上，然后随着药物清除，药物浓度逐渐降低至MIC以下。 6.亚抑菌浓度（SIC）：是指药物能发挥阻止微生物生长以外的生物学作用但低于MIC的浓度。这些作用可以包括改变对粘膜表面粘附、加速吞噬以及与其他抗菌药物合用时抗微生物活性增强或降低。 7.时间依赖性抗菌药：此类抗菌药药物浓度在一定范围内与杀菌活性相关。通常药物浓度达到对细菌MIC的4～5倍时，杀菌速率达饱和状态，继续增高药物浓度，其杀菌活性及速率并无明显改变，但杀菌活性与药物浓度超过细菌MIC时间的长短有关。当药物浓度低于MIC值时，细菌可迅速恢复生长繁殖。该类药物大多消除半衰期短，PAE无或很短。属此类药物者主要为青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、氨曲南等β内酰胺类抗生素。该类药物PK/PD参数为%T>MIC，即药物浓度超过MIC时间占给药间期的百分比。 8.浓度依赖性抗菌药：本类抗菌药物的药物浓度越高杀菌作用越强，通常均具有较长的抗生素后效应。体外抗菌试验、动物感染模型与人体试验均显示其PK/PD 参数为Cmax/MIC与AUC0-24/MIC。属此类药物者主要有氨基糖苷类、氟喹诺酮类等抗菌药。 9.流行病学折点：又称野生型折点（wild-type breakpoints），通常以野生型细菌MIC分布的MIC90作为折点。 10. 分析灵敏度（assay sensitivity）:是指临床试验对有效治疗、次效治疗和无效治疗的区分能力。其在优效和非劣效试验中有不同的作用。 1.FDA: Guidance For
Industry: Developing Antimicrobial Drugs—General Considerations For Clinical.1998年7月. 2.FDA：Guidance For
Industry: Evaluating Clinical Studies Of Antimicrobials In the Division Of
Anti-infective Drugs Products.1997年2月. 3.Tomas R.BeamJr,David
N.Gilbert,and Calvin M.Kunin. General Guidelins For the Clinical Evaluation of
Anti-Infective Drug Products. Clinical Infectious Disease 1992；15（Suppl）:S5-32. 4.MHLW. 抗菌薬臨床評価のガイドライン.http://www.mhlw.go.jp, 5.ICH E8: General
Considerations For Clinical Trials 1997. 6.ICH E9: Statistical Principles
For clinical Trials 1998. 7. ICH E10: choice of
Control Group in Clinical Trials 2001. 8.王睿.临床抗感染药物治疗学.人民卫生出版社.2006年1月第一版. 9.SFDA:化学药物临床药代动力学研究技术指导原则.
2005年7月. 10.EMEA: Note For Guidance
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Infections.2004年4月. 11.汪复，张婴元.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2012年9月第二版. 12.张致平.微生物药学.化学工业出版社.2003年3月第一版. 13.李家泰.临床药理学. 人民卫生出版社.1998年2月第二版. 14.Caroline Smith, Carol
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