四、单个临床试验的考虑 在计划临床试验的目的、设计、实施、分析以及撰写报告时，应遵循以下原则。在研究开始实施前，每一部分应明确写入临床试验方案中。 （一）目的 应清晰地阐述临床试验目的。临床试验目的可以是评价药代动力学参数，可以是评价药物的药理、生理和生化效应，也可以是探索或确证研究药物的有效性或安全性。 （二）设计 合理的临床试验设计是获得有价值结论的前提。临床试验设计包括平行对照、成组序贯、交叉、析因、适应性设计等，一般建议采用平行对照设计。为达到临床试验目的，申请人应清晰描述受试人群，选择合理的对照，阐述主要和次要终点，应提供样本量估算依据。根据临床症状、体征和实验室检查指标评价安全性的方法亦应描述。设计方案中应说明对提前终止试验的受试者的随访程序。统计分析计划参照相关指导原则。 1．受试人群的选择 选择受试人群应考虑到研究的阶段性和适应症以及已有的非临床和临床试验背景。在早期试验中受试者的组群变异可以用严格的筛选标准选择相对同质的受试者，但当试验向前推进时，应扩大受试人群以反映目标人群的治疗效果。 根据研发进程和对安全性的关注程度，某些试验需要在严密监控的环境中进行（如住院）。 除极个别情况外，受试者不应同时参加两个或以上的临床试验。如果没有充分的时间间隔，受试者不应重复进入临床试验，以确保安全性和避免延滞效应。 育龄妇女在参加临床试验时通常应采用有效的避孕措施。 对于男性志愿者，应考虑试验中药物暴露对其性伴侣或后代的危害。当危害存在时（例如：试验涉及有诱变效力或有生殖系统毒性的药物），试验应提供合适的避孕措施。 2．对照组的选择 临床试验应选择合理的对照。对照有下列类型：安慰剂对照、阳性对照、自身对照、试验药物剂量间对照、无治疗对照、历史对照等。对照的选择应依据试验目的而定，在伦理学风险可控的情况下，还应符合科学性的要求。一般建议采用安慰剂对照，如果选择其他的对照，建议事先沟通。历史（外部）对照通过论证后，在极个别情况下也可以采用，但应特别注意推论错误可能增大的风险。 阳性对照药物要谨慎选择，一个合适的阳性对照应当是：（1）公认的、广泛使用的；（2）有良好循证医学证据的；（3）有效性预期可重现的。试验设计中还应充分考虑相关的临床进展。 3．样本量估算 试验规模受研究疾病、研究目的和研究终点的影响。样本量大小的估计应根据治疗作用大小的预期、变异程度的预估、统计分析方法、假阳性错误率、假阴性错误率等来确定。在某些情况下，确定药物的安全性需要更大的数据集。 4．研究指标 应明确定义研究指标，包括指标的属性（定性、定量、半定量），及其具体观察方法。 试验终点是用于评价与药代动力学参数、药效学测定、药物有效性和安全性等药物作用有关的研究指标。主要终点应反映主要的临床效果，应根据研究的主要目的选择；次要终点用于评价药物其他作用，可以与主要终点相关或不相关。试验终点及其分析计划应在研究方案中预先阐明。 替代终点是与临床终点相关的指标，但其本身并不是临床获益的直接证据。仅当替代终点极可能或已知可以合理地预测临床终点时，替代终点才可以作为主要指标。 用于评价临床终点的方法，无论是主观或是客观的，其准确度、精确度及响应性（随时间变化的灵敏度）应是公认的。 5．偏倚控制方法 （1）随机化 在对照试验中，随机化分组是确保受试组间可比性和减小选择偏倚的优先考量。随机化的方法一般采用区组随机化法和/或分层随机化法。当需要考虑多个分层因素时，可采用动态随机化合理分配受试者以保持各层的组间均衡性。 （2）盲法 根据盲态程度，可分为双盲、单盲和开放。盲法是控制研究结果偏倚的另一个重要手段。双盲试验是指受试者、研究者、与临床有关的申办方人员均不知晓受试者的处理分组；单盲试验是指受试者不知晓处理分组。双盲试验中以安慰剂为对照的试验常采用单模拟技术维持试验盲态；以阳性药品为对照的，如果阳性药品感官上与试验药物可区分或给药方式不同，应采用双模拟技术维持试验盲态。如果模拟难以实现，可以使用其他遮蔽措施实现双盲，方案中应明确遮蔽技术的操作规程。无论盲态程度如何，数据管理人员和统计分析相关人员均应处于盲态。一般建议采用双盲试验设计。 （3）依从性 用于评价受试者对试验药物使用情况的方法应在试验方案中写明，确切的使用情况应记录在案。 （三）实施 药物研发应根据本指导原则的要求实施。研究者必须遵循试验方案；如果研发方案需要修改，必须提供研究方案附件以阐明修改的合理性并及时送伦理委员会报批。在研发中必须及时提供不良事件报告并应记录在案。向相关监管机构快速报告安全性数据。 （四）分析 临床试验方案中应有专门的统计分析计划，应与试验目的和试验设计相一致。 统计分析计划中应考虑受试者的分配方法、效应指标的假设检验方法，统计分析应尽可能遵从意向治疗原则（ITT），脱落和违背方案受试者应在分析时予以考虑。随机入组后被剔除的受试者应尽可能少，若剔除则必须列出剔除的具体原因。应阐明所使用的统计方法以及统计分析软件及其版本。计划的期中分析的时点选择也应在方案中说明。 临床试验数据的分析应与试验方案中预先设定的计划相一致，任何与计划的偏离都应在报告中阐明。 有些试验中提前结束试验是预先计划的，在这种情况下，试验方案中应阐明总I类错误率（假阳性率）的控制情况。研究过程中如涉及到样本量再调整，应提供调整的依据，并建议在盲态下进行调整，调整后的样本量应大于原方案中计划的样本量，并说明这样的调整不会损害试验的完整性。 在所有临床试验中都应收集安全性数据，以图形或列表的方式呈现，应根据不良事件的严重程度和与研究药物的相关性分类分析。 试验数据的统计分析计划、统计分析报告以及研究报告的撰写参照相关指导原则。 （五）报告 临床试验报告应按照相关指导原则撰写。 五、参考文献 1．General
Considerations for Clinical Trials （ICH E8） 2．The Extent of
Population Exposure to Assess Clinical Safety for Drug Intended for Long-term
Treatment of Non-Life-Threatening Conditions （ICH E1） 3．Statistical
Considerations in the Design of Clinical Trials （ICH E9） 4．Choice of Control
Group in Clinical Trials （ICH E10） |
