治疗AHF的药物主要用于快速改善患者的血流动力学异常、缓解或减轻症状，和/或降低死亡率，用药时间常为数小时至数日。进行静脉注射给药时，疗程一般为6～48小时，但偶尔也可超过48小时（如72小时）。在试验方案中，应阐明用药疗程的制定依据。长期静脉用药需要进行风险效益评估。 试验周期取决于用药疗程以及试验目的（改善症状或降低死亡率）。一般要求随访至治疗后30天，收集死亡、再次住院以及严重不良事件的数据，必要时应继续随访，以获得1年内的死亡数据等。 在AHF药物试验中，一般根据短期或长期疗效指标的变化来评估药物疗效。短期（从数小时到数天）疗效指标主要包括症状（呼吸困难）及体征的变化情况。AHF患者死亡率（全因死亡，心血管死亡及猝死）较高，是最主要的有效性终点，其他有效性指标还包括心衰恶化及因心衰恶化再次入院率、院外生存天数（存活且未住院的天数），以及NT-pro BNP等生物学标志物（目前生物学标志物作为替代指标的价值尚未被证实）。 AHF的病因不同决定了有效性评估内容的不同，可分为心衰相关和非心衰相关两大类评估内容。例如，对于继发于心肌缺血事件的AHF（不稳定性心绞痛或急性心肌梗死），是否降低缺血相关事件是首要的评估内容。总之，应根据试验新药的药理学作用、作用机制、用药疗程、研究目的，以及拟研究适应症的病因、发病机制等，选择合理的疗效终点指标。 1.死亡 全因死亡为首选的主要疗效终点。如选择心血管死亡为主要疗效终点，则应将全因死亡作为次要疗效终点。 虽然AHF治疗通常为短期用药，但需收集有关死亡的全面信息，包括（1）院内死亡：住院期间的院内死亡；（2）30天内的死亡；（3）60～90天的死亡；（4）6个月或1年死亡。随访周期应根据研究药物的药理作用、作用机制、治疗疗程而定。选择死亡作为主要终点时样本量较大、随访时间较长。无论短期还是长期试验，均鼓励采用确定终点的试验设计。 2.呼吸困难 短期内使用的药物（≤7天），如果研究药物对死亡无不利影响，可采用短期临床试验设计，以心衰主要症状的改善作为主要疗效终点。 呼吸困难是AHF患者最主要的症状。呼吸困难改善情况与临床体征或整体病情改善相一致时，可使用呼吸困难的持续改善（在住院期间）作为早期临床试验的主要有效性终点。为了获得呼吸困难症状持续改善的有力证据，应基于药物的特点在多个时间点对其症状进行评价。 在AHF药物的临床试验中，对于呼吸困难症状，经常使用3点、5点或7点量表分级系统（分为改善、无改变和恶化）进行评价。VAS量表（Visual Analog Scale）和5级、7级Likert量表（Likert Scale）是AHF试验中使用最广泛的呼吸困难评价指标。其他呼吸困难评价量表，如基线呼吸困难指数（Baseline Dyspnoea Index，BDI）和短暂呼吸困难指数（Transition Dyspnoea Index，TDI）均可以使用，但需要在心力衰竭患者中进行适当验证。若选用其他方法，需要进行论证和事先定义。试验设计前应确定评估方法的有效性和合理性，同时预先确定参考标准。由于呼吸困难的临床评估较困难，还可以同时结合血流动力学指标的改善、肺淤血/充血体征的改善或整体临床状态的改善进行评估。建议结合研究者进行的症状和体征评估综合评价。 PCWP降低、影像学检查（胸部X线片）肺淤血/充血体征的减轻均为客观指标，可以作为有效性的支持性证据。 3.联合主要终点或复合终点 联合主要终点（Co-primary Endpoints），由症状、体征和死亡率/发病率等多种终点联合而成。联合主要终点的选择需要考虑所选检测方法是否具有临床意义，同时需要考虑研究药物的药理学作用及预期获益。将症状和死亡作为联合主要终点时，应该确保检查时间和试验周期是否合适。某些情况下，呼吸困难、淤血体征的变化或者对总体临床情况的客观评估也可以作为联合主要终点。在研究的早期阶段以及探索性研究中，与临床事件及生存情况有关时，才可以将呼吸困难和PCWP作为联合主要终点。在Ⅲ期临床试验中，通常不选择血流动力学指标作为终点，在关键性研究中也不鼓励使用血流动力学指标作为联合终点。 复合终点（Composite Endpoints）系由数个客观临床事件构成的终点，各组成成分应保持同向一致性，且经过适当验证，例如，死亡和因AHF再次入院（再次入院的原因应与心力衰竭相关，并需要预先定义）可组成复合终点。另外，根据AHF的病因不同，可采用主要心血管不良事件（Major Adverse
Cardiovascular Events，MACE）构成的复合终点作为主要终点，但应该保持定义的前后一致。 1.心血管死亡或非心血管死亡 心血管死亡包括心源性猝死和心肌梗死、心律失常、心力衰竭恶化等导致的死亡。非心血管死亡可以是栓塞和/或脑血管意外（卒中）等导致的死亡。 不改善患者死亡率但改善生存质量或症状的临床研究也有一定价值，但应提供远期死亡率（尤其是全因死亡）的信息。在短期药物试验中（从天到周），当将呼吸困难设为主要终点时，应该将相似时间点所评估的死亡率（最好是全因死亡）作为次要终点。 2.因心力衰竭住院 缩短因心衰住院的时间、延长患者出院后因心衰再次入院的时间均为急性心衰药物治疗的重要目标，可作为次要终点。 心衰住院时间应包括在重症监护室（Intensive Care Unit，ICU）/冠心病监护室（Coronary
Care Units，CCU）的住院时间和总住院时间。当使用再次入院次数（全因、心血管或心力衰竭入院）作为次要终点时，应对其概念和评价标准进行标化，并纳入方案，以降低由于研究中心和研究者不同造成的变异。 如果将因心力衰竭住院（Heart Failure Hospitalization，HFH）导致的再次住院作为研究终点，需要客观定义HFH的概念，并将HFH与非心血管并发症、非心力衰竭为主因导致的临床事件进行鉴别。HFH可定义为患者因心力衰竭而再次住院，并且符合以下条件：住院时间至少为24小时（或在医院的时间超过一天），患者住院时有新发的或加重的心衰症状、体征，辅助检查支持心衰发作或加重，住院后需要纠正或强化心衰治疗。 3.心衰恶化 心衰恶化（Worsening Heart Failure，WHF）是急性心衰临床试验采用的新型终点指标。WHF一般定义为经药物治疗（如口服利尿剂剂量增加及调整治疗方案等）后心衰症状和体征仍然持续存在，或接受药物治疗后心衰症状、体征进一步恶化，需要静脉内药物治疗或机械通气、肾脏或循环支持。静脉内药物治疗包括静脉用利尿剂、血管扩张剂、正性肌力药物、血管活性药物等，或静脉药物逐步增加剂量。肾脏或循环支持包括血液超滤、血液透析、主动脉内球囊反搏或心室辅助装置。 WHF的临床表现应至少包括以下一项：呼吸困难加重；运动耐力下降；乏力加重；器官灌注恶化；容量负荷增加。 如果将WHF作为次要终点或者主要复合终点的一部分，应该在研究方案中预先定义WHF的诊断标准，从而减少不同中心或者不同研究者之间的差异。纳入WHF诊断标准的内容应该具有临床意义，并且包括一些客观性指标，例如机械通气和预先定义的急救措施等。 4.心力衰竭体征 肺淤血、肺部啰音、颈静脉压升高、胸腔积液、下肢或足部水肿，以及肝脏淤血增大等，可用作次要终点。在短期试验中，可作为呼吸困难或其他症状的支持性证据。 |
