5.血流动力学指标 在早期临床试验中，研究观察药物对血流动力学指标的影响，有助于了解其药效作用及其作用机制。在研发新型正性肌力药物和血管扩张药物时，评估药物对血流动力学指标的影响尤为重要。 在临床试验的早期阶段，可作为次要终点或共同主要终点。PCWP的降低并不能作为临床结局或生存情况改善的替代终点。在Ⅱ期临床试验中，不推荐将PCWP作为唯一的主要终点指标。在Ⅲ期临床试验中，不能选择血流动力学指标作为主要疗效终点，治疗前后的血流动力学参数改变不足以使新药获批。 6.利钠肽 利钠肽（BNP和NT-proBNP）与心衰的严重程度相关，治疗后水平降低，尤其是降低≥30%是药物治疗有效的生物标志物佐证。如果将利钠肽作为患者的入组标准之一并且对截点做了明确规定，则利钠肽水平的降低可作为支持药效的生物标志物。 虽然利钠肽可用于检验患者对治疗的反应，但是，试验药物的有效性与这些肽类之间的关系尚未确定。依据现有科学知识和证据基础，无论是BNP还是NT-pro-BNP，均不可作为关键性试验的主要终点。 7.肾脏功能 肾功能指标包括血肌酐、尿素氮、肌酐清除率、肾小球滤过率等，检测基线水平和治疗过程中的动态变化可反映和影响多种药物治疗心衰的总体结果。 肾功能指标一般作为分层指标或次要终点，但不能用作确证性临床试验的主要终点。 如果在研药物的主要作用是通过改善肾脏功能而用于治疗心力衰竭，则需要设计针对性的特定临床试验方案和试验终点。 8.缺血事件复发 对于心肌缺血或心肌梗死导致的急性心衰患者，可采用缺血事件复发率的降低（心梗复发、需要再次进行冠脉血运重建治疗）作为次要终点。 9.生活质量/整体临床状态 生活质量（Quality of Life，QoL）改善情况和/或患者对整体临床状态的自评情况可以作为次要终点。必须对调查问卷或量表在急性心力衰竭患者中的应用进行验证。研究者评价的整体临床状态亦可作为次要指标（终点），但需要结合患者报告的QoL和整体状态进行评价，以避免出现偏倚。 10.院外生存天数 作为再次入院次数的补充，可提供一些有用信息。该指标包括三部分内容：住院天数，任何反复住院的天数及在规定时间窗内的全因死亡。生存天数是一个复合性研究终点，与反复住院后出现的晚期死亡比较，早期死亡的权重更大。因此，这个终点在一些住院时间相当长的特定患者中作用较大。若将此指标作为次要终点，必须预先规定评估流程和确定分析方法，主动收集和记录住院和再入院的准确信息。 11.其他客观测量指标 联合用药、氧疗和插管/辅助通气等治疗的改变可作为有用的次要终点。 利尿作用增强一般提示脏器灌注得到改善，可作为次要终点。但需警惕过度利尿可使肾功能恶化。因此，对于血管扩张剂和利尿剂而言，脏器功能，如肾功能的改变常可作为安全性终点。例如，应将住院期间和出院后肾功能的明显恶化情况记录为次要终点，特别是在出院后早期肾功能未得到改善时。 若发生低心排量或心源性休克，可将组织灌注性指标（血肌酐、乳酸盐、谷草转氨酶、谷丙转氨酶及静脉或动脉血氧分压）作为药物有效性的支持性证据。 在进行AHF治疗药物Ⅰ期临床试验时，可以采取与其他心血管疾病治疗药物类似的临床药理学试验设计。Ⅰ期临床试验主要是观察人体对药物的耐受性，并获得药物在人体的药代动力特征，为后期临床试验给药方案的制定提供科学依据。AHF药物的Ⅰ期临床试验重点包括以下三方面内容。 1.药代动力学 急性心衰治疗药物的Ⅰ期临床试验药代动力学研究可以参见《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则》等相关指导原则。需要指出的是，心衰时药物在人体的吸收、分布、代谢和排泄及各种组织的摄取可能会发生根本的改变。因此，除了在健康志愿者中进行药代动力学研究，还应该考虑在老年人、不同程度的心衰患者、伴不同程度的肝功能不全和/或肾功能不全患者中进行研究。在此情况下，建议采取基于生理药代动力学预测的研究策略来优化和指导临床试验设计。如果药物主要代谢产物可能产生治疗或毒性作用，应对其药代动力学、药效作用及其作用效能进行研究。 2.药效学 根据药物作用机制，研究应包括血流动力学参数、对心脏生物电冲动形成和传导的作用、神经内分泌参数、对肾脏和肺脏产生的效应，以及耐药性方面的数据。不同严重程度的心衰都要纳入研究范围。 应尽量在心脏收缩力、动脉和静脉张力及心脏舒张/收缩功能方面详细说明药物的药效活性。如果药物的治疗作用包括抗心律失常机制，那么应当充分探索其可能的促心律失常作用。 需要指出的是，在健康受试者中获得的上述药效学数据有时难以直接外推到心衰患者。因此，建议将药代和药效结合起来研究。 与健康志愿者相比，药物在心力衰竭患者中的PK/PD特征可能存在较大差异。如果早期临床药理学研究中仅仅获得了药物在健康受试者中的研究数据，建议采取PKPD建模的方法，对药物在AHF患者中暴露量变化所引起的效应改变进行评价。 3.药物相互作用 应选择在目标人群中广泛应用的药物与新药进行药物动力学和药效学的相互作用研究，除此之外，与其有相同同工酶底物的药物也要进行药物相互作用的研究。药物相互作用还可根据药物代谢酶来预测，建议参见《药物相互作用研究指导原则》。另外，对于不同作用方式和化学类型的抗心衰药物，也要进行药物之间的相互作用研究。 探索性临床试验是治疗作用初步评价阶段，其目的是初步评价药物用于目标适应症患者的治疗作用和安全性，探索试验药物剂量-效应关系，给药剂量、给药方案，初步评价药物的临床疗效、安全性，为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。在早期探索性临床试验中，尽可能采用随机对照设计，也可以采用灵活的设计，如采用，单组多阶段设计，适应性设计，开放研究等。 应根据试验药物特性和研发目标，制定科学合理的试验设计，选择符合拟定适应症的AHF患者为研究对象。应制定明确的受试者选择标准，尽可能保证受试对象的同质性，以减少混杂干扰因素。 强制性剂量递增研究可为推荐给药剂量和最大耐受剂量的确定提供一些证据。在平行剂量效应研究中，也可先使用较小的起始剂量进行试验，然后逐步滴定调整至目标固定剂量。平行、固定剂量、双盲安慰剂对照的研究设计有助于新药评估，应当至少研究3种剂量（低剂量、中剂量、高剂量），根据试验药物的类别、种类、给药途径、疗效指标等，设计合理的给药疗程、随访观察时间。应对试验药物的给药剂量范围、药物对血流动力学参数的影响进行研究。根据从血流动力学参数、症状和安全性中观察到的药物剂量/暴露效应关系，确定试验药物的最低有效剂量、剂量调整方案以及给药时间。 根据研究药物类别、药效作用、作用机制、研究目的等，可考虑选择呼吸困难症状变化、心衰体征变化或血流动力学参数等作为疗效指标，对研究新药的药效作用进行初步评估。为明确药物的血流动力学作用、评价药物的治疗效应，可选择血流动力学参数（特别是PCWP）作为并列主要终点。在正性肌力新药研究中，需在临床研究的某个阶段评价药物对血流动力学参数的作用。在较大样本量、较长随访期的探索性临床试验中，也可初步观察药物对死亡等临床结局事件的影响。 在探索性临床试验阶段，应进行试验药物与其他急性心衰常用药物间的相互作用研究。药物相互作用研究数据可用于指导临床用药。 |
