确证性临床试验又称Ⅲ期临床试验，应为多中心、随机、双盲、对照临床试验研究，在探索性试验基础上，进一步确证新药用于治疗AHF的临床疗效、安全性，对其临床获益/风险进行评估。 如果新药拟用做常规药物治疗基础上的加载治疗，并属于新的治疗类别或所属类别在此前未用于治疗AHF，则需要开展安慰剂对照研究，通过安慰剂对照研究评估试验药物的疗效，在试验设计方案中应明确定义最优常规治疗方案，在常规治疗的基础上加用研究药物或安慰剂进行比较。应确保按照临床指南给予患者合适的常规治疗。如果没有进行安慰剂对照研究，需要进行合理说明。 确证性临床研究中，阳性对照药的选择取决于新药的类别和血流动力学作用。若试验药物为血管扩张剂，首选对照药为硝酸甘油或硝普钠。在利尿药的临床试验中，常用呋塞米作为阳性对照药物。多巴酚丁胺（单用或与多巴胺或其他血管活性物质联合用药）是AHF患者中使用最广泛的正性肌力药物。如果未选择这些常用的对照药物，则必须对其合理性进行论证。 如果已有同类治疗药物上市应选择已上市的同类治疗药物作为阳性对照药。在此种情况下，若选用非劣效性假设，应避免过低估计治疗药物间的差异，并确保研究具有足够的试验灵敏度。如果选择的阳性对照药物虽然已经临床上常规使用但并未获得治疗适应症，则应附加说明其合理性，并采用优效性设计。为保证研究的检测灵敏度，需确保研究设计的质量，此时可增加设置安慰剂组。 治疗周期取决于试验药物的类别、种类和给药途径，可从数小时至数日。试验周期包括药物治疗期间的住院时间以及出院后随访时间，试验周期的长短取决于治疗周期以及症状和发病率/死亡率改善方面的预期收益。为确保药物没有严重的安全性问题，需要获得较长随访期的观察数据。 1.试验药物的剂量及给药方案 确证性临床试验中，试验药物剂量及给药方案的选择要有科学依据，用药剂量应该经过充分研究并有相应数据支持。因为血流动力学改变与临床结局的相关性不高，不能仅根据血流动力学指标确定药物剂量。应根据血流动力学、症状、体征、临床耐受性和对临床结局的影响综合分析，选择给药剂量和给药方案。在临床试验期间，有可能需要根据治疗反应进行剂量调整。应根据早期研究数据，在临床试验方案中预先设定明确的剂量调整方法和调整时间。 阳性对照临床试验中，阳性对照药应为已批准上市的药物，其用法用量应与被批准说明书中的用法用量一致。 2.合并用药 在任何情况下，应给予最优化的合并用药治疗，并应在临床试验方案中预先定义。已经使用利尿剂、肾素-血管紧张素转换酶抑制剂、β-受体阻滞剂、地高辛、醛固酮受体拮抗剂等抗心衰药物治疗的患者，除非有禁忌或治疗决策需要停用，在急性心衰时应继续使用这些药物。在研究计划中应强调，在任何情况下尽量优化合并用药治疗方案，并详细记录合并用药信息，包括其对研究药物可能产生的潜在影响。合并用药的方案或剂量改变需要详细记录，尽量不在研究过程中无计划的随意改变合并用药。 3.疗效终点 对于旨在改善症状的短期治疗用药，可选择呼吸困难作为主要终点，评价试验药物用于改善呼吸困难的临床效果。在以症状改善作为主要疗效终点时，应将死亡作为关键次要疗效终点，提供用药期间及长期随访的临床数据，证明试验药物对死亡无不利影响。 对于旨在改善AHF患者预后的新药，首选的主要终点为全因死亡，次要疗效终点包括心血管死亡、因心力衰竭再次住院、院外生存天数、利钠肽（BNP和NT-proBNP）降低等。可根据AHF的病因选用不同的有效性测量指标。例如，对于心脏局部缺血事件或急性心肌梗死导致的AHF，住院期间或30天内的短期死亡率可作为心衰急性期短期给药药物的主要终点指标。当需要进行长期用药时，疗效评价的时间应该延长。 在关键性/确证性试验中，PCWP和其他血流动力学测量指标，例如血压、CO、CI、SVR和PVR仅可用作相关次要终点，不可作为临床结局/生存率的替代终点。 4.统计学问题 确证性试验应采用多中心、随机、盲法、对照设计。样本量的估计根据主要终点计算，试验设计时应对该主要终点的既往研究有充分的了解。如果研究中涉及多个主要终点时，需考虑多重性问题，以避免Ⅰ类错误膨胀。 在阳性药物为对照的非劣效试验中，当以死亡作为主要疗效终点时，常采用率比或风险比作为效应指标，非劣效界值的确定需谨慎，试验组相对于对照组的率比（风险比）应低于安慰剂组相对于对照组的率比（风险比）的平方根。 总体安全性数据的规模取决于药物类别，所探索适应症和目标人群。各类适应症所属患者人群的安全性数据应足够充分或者数量充足，以排除试验药物对死亡率升高的潜在影响（如，若所申请试验的目标患者是ADHF或ACS导致的急性心力衰竭患者，则各组人群的数据必须足够充分，以助于做出相应的判断）。 需要关注的安全问题一般包括威胁生命的心律失常、缺血事件和导致死亡率增加的低血压。即使所申请试验的研究终点仅仅是症状上的获益，也需要获得院内死亡、14天、30天、60天，以及6个月后的死亡率，从而排除任何药物毒性作用的可能。 根据给药疗程和安全性数据集中患者人群的特点，确定用于评估药物不存在有害作用的时间点。原则上，假设试验药物与安慰剂或标准治疗进行比较，并使用汇总分析方法排除试验药物对AHF患者的有害作用。当发生不良事件的风险比（Hazard Ratio，HR）大约为1，95%可信区间的上限低于1.8时，可以认为不存在有害作用。 应特别关注心动过速、低血压、头痛的发生情况。 试验中的一项重要内容是对血管扩张剂造成的低血压事件进行评价。在研究方案中应对低血压予以明确定义，并特别关注首剂效应、剂量增加后的低血压和体位性低血压。 血压降低事件：指研究药物输注期间SBP较基线降低超过40mmHg和/或任意时间的SBP<90mmHg，并经间隔15分钟连续测定两次得以确认。 |
