总局关于发布抗菌药物药代动力学/药效学研究技术指导原则的通告（2017年第127号）

　　为进一步规范和指导我国抗菌药物研究，国家食品药品监督管理总局组织制定了《抗菌药物药代动力学/药效学研究技术指导原则》（见附件），现予发布。

　　特此通告。

　　附件：抗菌药物药代动力学/药效学研究技术指导原则

                                    食品药品监管总局

                                2017年8月4日

附件

抗菌药物药代动力学/药效学研究技术指导原则

目  录

目录................................................................ 2

一、概述............................................................ 3

（一）抗菌药物作用特点及临床试验要求................................ 3

（二）抗菌药物PK/PD研究意义及分类.................................. 3

（三）依据PK/PD研究确定给药方案的基本原则.......................... 5

（四）抗菌药物PK/PD研究的特点...................................... 6

（五）抗菌药物PK/PD研究策略........................................ 6

（六）本指导原则的目的及应用范围.................................... 8

二、非临床阶段的PK/PD研究.......................................... 8

（一）体外研究...................................................... 8

（二）体内研究..................................................... 12

（三）感染动物PK/PD研究........................................... 14

三、临床阶段的PK/PD研究........................................... 15

（一）PK研究....................................................... 15

（二）PD研究....................................................... 19

（三）临床PK/PD关系建立........................................... 19

四、PK/PD研究的应用................................................ 24

（一）PK/PD研究应用于研发决策...................................... 24

（二）PK/PD研究应用于I期临床试验.................................. 24

（三）PK/PD研究应用于探索性临床试验................................ 25

（四）PK/PD研究应用于确证性临床试验................................ 26

（五）上市后研究................................................... 29

（六）PK/PD在制定细菌敏感性折点中的应用............................ 29

（七）PK/PD在制订β-内酰胺酶抑制剂合剂给药方案中的应用............. 30

五、PK/PD研究注意事项.............................................. 32

（一）PK/PD研究局限性.............................................. 32

（二）PK/PD研究报告格式及要求...................................... 36

六、名词解释....................................................... 38

七、参考文献....................................................... 41

附................................................................. 46

抗菌药物药代动力学/药效学研究技术指导原则

一、概述

（一）抗菌药物作用特点及临床试验要求

抗菌药物作用特点是杀灭或抑制入侵到机体内的外来病原菌而发挥药理效应，其疗效取决于抗菌药物、病原菌和机体三者相互作用的结果。病原菌种类复杂，致病力不同并可能存在不同的耐药机制，是致病关键因素；机体自身免疫功能可防御病原菌入侵，其功能正常或缺陷与否可影响抗菌治疗的效果。有效抗菌治疗方案需能够保证抗菌药物在机体的感染灶中达到足以杀灭或抑制病原菌的有效浓度并维持一定的时间，能够清除感染灶内的病原菌以实现治愈感染的目的，能够遏制细菌耐药性的产生，并能够同时尽可能降低抗菌药物对机体产生的不良反应。抗菌药物临床试验必须体现抗菌药物的特点，疗效评价必须同时评价杀灭或清除病原菌的微生物学疗效和临床疗效。

本指导原则所涉及的抗菌药物指具有杀菌或抑菌活性，主要供全身应用的抗菌药物。

（二）抗菌药物PK/PD研究意义及分类

抗菌药物药物代谢动力学（pharmacokinetics，PK，以下简称药代动力学）研究可定量描述其在机体血液循环、感染部位体液或组织中的浓度随时间变化的规律，抗菌药物药效学（pharmacodynamics，PD）研究反映其抑制或杀灭病原菌活性的高低。PK/PD研究将药物浓度与时间、抗菌作用结合起来，阐明抗菌药物在特定剂量/浓度和特定给药方案下抑菌或杀菌效果的时间过程。

抗菌药物PK/PD研究已被广泛应用于抗菌新药研发全过程。以抗菌药物体外PK/PD模型、动物感染模型和临床药代动力学研究包括经典PK和群体药代动力学（Population Pharmacokinetics，PPK）结合PD研究为基础，通过蒙特卡洛（Monte Carlo Simulation，MCS）等方法的基于模型模拟的药物研发（Model BasedDrug Development，MBDD）手段，为抗菌药物各期临床试验给药方案的制定、抗菌药物群体量效关系的探索、特殊患者群体和特定患者个体给药方案的调整等提供支持性数据；可为抗菌药物对各目标病原菌的药敏折点（susceptibilitybreakpoint）的制定提供PK/PD界值（pharmacokinetic/pharmacodynamic cutoff，PK/PD cutoff），并在剂型变化、新适应证增加、新适用人群、上市后给药方案优化以及药品审评审批和监管决策等方面发挥重要作用。

根据PK/PD理论一般将抗菌药物分为浓度依赖性（concentration-dependent）药物和时间依赖性（time-dependent）药物两大类。浓度依赖性抗菌药物杀菌效果与其药物浓度相关，浓度越高，则杀菌效果愈强。其主要的PK/PD指数为游离（以f表示游离药物的百分率）药物的血药峰浓度（fC_max）与最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration，MIC）的比值（fC_max/MIC）以及游离药物的药时曲线下面积（fAUC_0-24）与MIC的比值（fAUC_0-24/MIC）。代表药物如氨基糖苷类、喹诺酮类和硝基咪唑类。时间依赖性抗菌药物的游离药物浓度在对病原菌的MIC的4—8倍内，杀菌效果与浓度相关，但超过该浓度范围后，杀菌速率达饱和状态，其杀菌效果与药物浓度超过病原菌MIC时间的长短有关，则主要的PK/PD指数为游离的药物浓度高于MIC的时间占给药间期的百分比（%fT>MIC），代表药物如β-内酰胺类等。此类药物中某些抗菌药抗生素后效应（post antibiotics effects, PAE）无或短，如果PAE较长，则主要PK/PD指数为fAUC_0-24/MIC，代表药物如糖肽类等。必须指出PK/PD分类并非绝对的和固定不变。

（三）依据PK/PD研究确定给药方案的基本原则

在抗菌药物剂量选择中，基本原则是首先考虑在该给药方案下保证患者安全性和耐受性，然后根据PK/PD研究选择取得最佳的临床和微生物疗效的剂量，且能有效防止细菌耐药性产生。优化给药方案一般策略为：对于浓度依赖性抗菌药物可通过减少每日给药次数或单次给药，使fC_max/MIC和fAUC_0-24/MIC值达较高水平；对于时间依赖性无PAE的抗菌药物则日剂量分多次给药或延长输注时间（静脉制剂），使fT>MIC的时间延长；对于时间依赖性长PAE的抗菌药，一般在日剂量相同下，减少给药次数，使fAUC_0-24/MIC值足够高。

（四）抗菌药物PK/PD研究的特点

抗菌药物PK/PD研究贯穿于抗菌药物研发的各个阶段，以支持抗菌新药有效性和安全性的确切评价。该研究随着药物研发的进程而逐渐完善，可以分为非临床阶段的PK/PD研究和临床阶段的PK/PD研究两部分。基于动物和人体感染的致病菌为同一类型，作用机制也一致的特点，因此抗菌药物体外药效学结合体外PK/PD研究和动物PK/PD研究等非临床PK/PD研究可间接反映抗菌药物进入机体后在感染病灶内达到抑菌或杀菌效果的动态过程，预测药物在人体内的杀菌和抑菌效果，此对临床PK/PD研究及给药方案制定具有重要参考价值，临床PK/PD研究是决定临床给药方案的制定包括剂量的优化、亚组剂量选择等重要依据。