（五）抗菌药物PK/PD研究策略

为了充分体现抗菌药物PK/PD研究的价值，缩短研发周期，降低研发风险，其研究策略必须清晰，整体研究计划和方案必须详细，结果分析及决策必须及时。

从整体上考虑，其研究策略包括但不限于如下内容：

（1）确定PK/PD指数

此部分研究主要在非临床阶段的体外或/和体内动物PK/PD研究中完成。临床PK/PD研究加以确认。

（2）确定PDT

在非临床阶段，通过体外或/和动物PK/PD研究获得抑菌或杀菌效果所需PK/PD靶值，又称药效学靶值（PDT）；在临床阶段，结合临床的适应证和适用人群情况，进一步完善。

（3）同步开展抗菌药物对主要目标病原菌的MIC分布研究

（4）确定PTA

依据早期临床获得的药代动力学数据，如健康受试者的PK数据或目标适应证患者PK数据，结合抗菌药物对目标适应症病原菌不同菌种MIC分布，采用模拟和诸如蒙特卡洛仿真（Monte Carlo simulation，MCS）等方法，拟定或确定抗菌药物不同给药方案达到PDT的几率，据此筛选和评价不同给药方案等（包括剂量、间期和频率）。

（5）推荐确证性临床试验的给药方案

如抗菌药物对目标适应证主要病原菌的达标概率（一般在90%以上）满足要求时，所制订的给药方案则可推荐为确证性临床试验的给药方案。该部分研究应在确证性临床试验前完成。

（6）暴露-效应关系的优化、分析和应用

这部分研究可以在确证性临床研究结束后综合分析时确定，并需要在后续的Ⅳ期临床试验中继续完善。

研究流程图见附件。

（六）本指导原则的目的及应用范围

制定本指导原则的目的是建立抗菌药物PK/PD研究技术规范，提升其研究质量，推进其在抗菌药物研发中的广泛应用，降低药物研发风险，为审评审批决策提供科学且充足的技术数据，为未满足的临床需要提供有力武器，保障科学用药。

本指导原则主要用于指导和评价新抗菌药物PK/PD研究，包括但不限于抗菌药物给药方案的确定，以及上市后给药方案的优化等。

创新抗真菌药物等临床试验也可参照。

二、非临床阶段的PK/PD研究

非临床阶段的PK/PD研究包括了体外研究和体内研究两部分，前者主要为体外药效学研究和体外PK/PD研究，后者主要为动物PK研究、感染动物PD研究和感染动物PK/PD研究。其目的是阐明抗菌药物的药效学特性，确定PK/PD指数和非临床PK/PD靶值。

（一）体外研究

1. 体外药效学研究

申报新药注册有关的微生物学研究详见《抗菌药物临床试验技术指导原则》等，此部分仅涉及PK/PD研究中的PD研究主要参数、技术方法和要求及结果描述。

1.1 最低抑菌浓度（MIC）

应根据抗菌药物自身的特点及未来可能拟定的临床适应证选择受试菌株，适当加大未来适应证中可能涵盖的病原菌研究。考虑到病原菌存在地区差异以及随时间的耐药性变迁等特性，入选的受试菌应满足以下要求：

（1）代表性：选择的受试菌应尽可能来自未来可能的适应证菌株，并尽量体现其野生株的特点。

（2）区域性：至少有3个区域的受试菌株进行汇总分析。

（3）近期流行：受试菌一般应选择近2—3年的临床分离菌株，以反映流行病原菌的敏感性和天然耐药特点。一些收集困难的菌种可考虑5年内的临床分离菌株。

应根据国际公认方法对各种受试菌进行分类和MIC测定。测定结果描述包括MIC范围、MIC₅₀和MIC₉₀、MIC_众数等。

1.2 最低杀菌浓度（MBC）

根据抗菌药物对目标病原菌的MIC测定结果，选择具有药效学特点的细菌进行最低杀菌浓度（minimal bactericidal concentration, MBC）测定。每种细菌应包含不同MIC值的菌株。MBC测定根据国际公认方法，测定结果描述需包括MBC范围、MBC₅₀、MBC₉₀、MIC₅₀/MBC₅₀和MIC₉₀/MBC₉₀等重要参数。

1.3 抗生素后效应（PAE）

根据抗菌药物MIC和MBC结果，选择符合PAE测定要求的受试菌株，应覆盖拟定临床适应证的主要菌种。每种细菌应包含敏感株、有特殊耐药特征菌株以及同种细菌的质控菌株。结果描述需包括细菌生长和杀菌或抑菌曲线图以及PAE值。

1.4 时间杀菌曲线

时间杀菌曲线（time-kill curve）通常指静态杀菌曲线，是指固定一系列抗菌药物的浓度，观察药物对受试菌的杀菌活性以及杀菌速率随浓度的变化过程。

受试菌一般应覆盖拟定临床适应证的主要病原菌种，每种细菌应至少包含不同MIC值的菌株（包含野生型分布的高MIC值端菌株）及质控菌株。杀菌速率通过初始时间段菌落计数对数变化值与时间差的比值得到。结果描述需包括细菌菌落计数—时间图（即杀菌曲线图）、细菌杀菌速率—药物浓度曲线图和菌落计数—药物浓度对数量效曲线等。根据图示和反映量效关系的药效学模型（如E_max模型）等，分析该抗菌药的PK/PD特性属浓度依赖性抑或时间依赖性。药效学参数包括E_max、EC₅₀、γ（Hill系数，反映曲线陡度）和模型拟合相关指数（R²）等。

2. 体外PK/PD模型

抗菌药物体外PK/PD模型（in vitro PK/PD model）是一种借助体外装置模拟抗菌药物在机体内药物浓度随时间变化（药代动力学过程）中抑制或杀灭细菌（药效学）动态过程，描述机体用药后抗菌药作用、细菌生长（或死亡）与时间的定量关系，也可称为体外动态杀菌模型，此模型可用于抗菌药物体外PK/PD指数及靶值的制定、给药方案（给药剂量、给药间隔）的筛选，尤其适用于基于细菌耐药机制的抗菌药PK/PD研究。

抗菌药体外PK/PD模型主要包括稀释模型和扩散模型，常用的扩散模型为中空纤维感染模型（hollow fiber infection model，HFIM）。

应根据抗菌药对目标病原菌体外药效学研究结果，选择拟订临床适应证的主要目标病原菌开展体外PK/PD研究。处于非临床研究阶段的药物可采用动物PK数据进行体外药时曲线模拟，但此数据仅供参考。一般在获得了健康受试者或患者PK数据后，结合这些数据做进一步的模拟。

在体外PK/PD模型中模拟抗菌药不同给药方案下药时曲线，其C_max、AUC和t_1/2等PK参数，结合该药对受试菌的MIC值，建立3个PK/PD指数fC_max/MIC、fAUC_0-24/MIC和f%T>MIC与其药效学参数（细菌菌落计数变化值，ΔLog₁₀CFU）的药效学模型（如SigmoidalE_max模型。根据拟合度大小选择代表该抗菌药的最佳体外PK/PD指数。将细菌菌落计数对数降低不同单位时（ΔLog₁₀CFU取值0、－1或－2，分别对应细菌净生长为零、细菌菌落计数降低至1/10和1/100）fC_max/MIC、fAUC_0-24/MIC或f%T>MIC的对应值作为PK/PD靶值（PDT）。结果描述中需包括不同抗菌药物给药方案下细菌菌落计数—时间图（即杀菌曲线图）、细菌菌落计数降低值—PK/PD指数（fC_max/MIC、fAUC_0-24/MIC或f%T>MIC）图（即相关性分析图），并对体外PK/PD靶值（PDT）作描述性统计分析。此外，尚可采用该模型评价耐药细菌出现的情况，并对PK/PD靶值确立作相应分析。