3. 特殊人群PK研究 抗菌药物在特殊人群如肝、肾功能减退者的药代动力学研究内容、要求及结果分析详见《肾功能损害患者的药代动力学研究技术指导原则》和《肝功能损害患者的药代动力学研究技术指导原则》。 需特别强调，抗菌药物在肝功能或肾功能损害患者的药代动力学研究不同于其他药物，伴有研究药物治疗适应证的肝、肾功能受损的感染患者不宜纳入研究，仅选择伴有肝功能或肾功能损害的受试者开展此类研究。 对于一类抗菌新药，在健康受试者PK研究完成后，根据其体内代谢、排泄特点，应尽早开展此类研究，以便为确证性临床研究中入排标准和给药方案的制定提供依据。 尽管在抗菌药物的探索性和确证性临床研究中开展了PPK研究，但受限于入排标准，因此不可能纳入重度肝、肾功能减退患者，因此尚需单独开展此类特殊群体的PK研究。 4. 其他 要全面了解抗菌药物在人体内吸收、分布、代谢和排泄等临床药理学过程，需要进行以下研究： 4.1 组织分布及穿透性研究 抗菌药物入血后，与血浆蛋白呈可逆性结合，一般认为从毛细血管中游离出来的抗菌药物到达感染部位的细胞外液才能发挥抑菌或杀菌作用，因此，研究中需先获得该药的血浆蛋白结合率。进行PK/PD分析时，一般采用游离抗菌药物浓度或暴露量进行计算，以游离药物百分率（1-血浆蛋白结合率）与血药浓度及暴露量乘积（fCmax/MIC和fAUC0-24/MIC）来反映感染组织体液PK/PD与疗效相关性，此更具指导意义。 分析抗菌药物在组织体液的总浓度-时间曲线数据和/或组织体液中的游离浓度-时间曲线数据，并与血浆（血清）药时曲线关联，对指导给药剂量的选择有重要意义。较重要的组织体液浓度数据包括：①治疗尿路感染时，需提供抗菌药物尿药浓度及尿排出数据；②治疗肺炎的药物需提供抗菌药在上皮细胞衬液（ELF）中的浓度数据；③治疗中枢神经系统感染药物需提供在脑脊液（CSF）中的药物浓度。通常以非感染患者为研究对象进行组织穿透性评价，鼓励从目标适应证患者中获得组织体液药物浓度数据。 4.2 代谢产物活性研究 抗菌药物在体内通过肝脏或肠道等器官代谢后，代谢物可保持原有抗菌活性，或抗菌活性减弱或消失。如果在健康受试者PK研究中，发现代谢产物暴露量（AUCmetabolite）占母药暴露量（AUCparent）10%以上时，需对该代谢产物进行体外药效学研究，包括该代谢产物对目标适应证主要病原菌MIC50、MIC90和MIC范围等，从而了解代谢物的抗菌谱和抗菌活性。此项研究需在该抗菌药确证性临床试验开始前完成。当代谢产物PK参数个体间差异较大，半衰期较长时需关注其是否有抗菌活性。 4.3 基因多态性 对于某些抗菌药物，由于基因多态性导致其体内PK变化，在PK/PD研究时需加以分析和评估。 4.4 药物相互作用研究 对于某些药物，由于药物间相互作用导致PK变化，在PK/PD研究时需加以分析和评估。抗菌药物相互作用研究内容、要求及结果分析等详见《药物体内代谢和药物相互作用研究指导原则》。 （二）PD研究
抗菌药物的探索性和确证性临床试验中，获得其在目标适应证患者的临床疗效和微生物学疗效，测定临床分离致病菌MIC，其结果可反映该试验药对临床目标病原菌等临床致病菌的抗菌活性，与临床疗效和微生物疗效进行相关分析。 抗菌药物临床和微生物学疗效的指标和判断标准参见《抗菌药物临床试验技术指导原则》。 （三）临床PK/PD关系建立
动物或体外PK/PD关系研究尚不能完全和准确反映临床PK/PD关系，在获得了临床阶段的PK和PD数据后，应开展临床PK/PD关系建立研究，其研究内容包括临床PK/PD靶值的制定和临床各期给药方案的制定，其技术方法、要求及结果描述如下。 1. 临床PK/PD指数及靶值 在目标适应证患者群体中，采用稀疏点采样方法，开展抗菌药物在感染患者中的PPK研究，建立PPK模型，采用Bayesian等获取感染患者个体PK参数，结合该患者自身感染病原菌MIC值，计算该患者的PK/PD指数值（fCmax/MIC、fAUC0-24/MIC或f%T>MIC），并与该患者临床疗效（治愈或失败）、微生物学疗效（病原菌清除或未清除）或综合疗效（临床疗效和微生物疗效综合，治愈或失败）建立药效学模型（如Logistic回归模型），据此从临床PK/PD角度确定该药的PK/PD指数，同时确定其临床PK/PD靶值。一般而言，临床治愈率、细菌清除率达到90%时的PK/PD值即为体内达到最大杀菌效果临床PK/PD靶值。结果描述需包括临床治愈率、细菌清除率或综合疗效率与PK/PD指数（fCmax/MIC、fAUC0-24/MIC和f%T>MIC）相关性图。临床PK/PD靶值平均值、标准偏差和95%可信区间等。 根据临床PK/PD靶值筛选和优化抗菌药物给药方案最具临床意义，但需要注意的是：在一些抗菌药物临床研究中，由于细菌培养阳性率不高，患者同时获取PK和PD数据较为困难；临床研究中分离得到的细菌种类和数量缺乏代表性等因素，导致PK/PD指数和其疗效间的定量关系较难建立，不易获得临床PK/PD靶值，此时可参考非临床PK/PD分析及结果。 在这一阶段的PK/PD关系建立中，由于还可以获得临床疗效指标和安全性指标，可以构建范围更宽的量效关系模型，用于指导临床给药方案的选择。 2. 确定临床给药方案的方法 以临床研究中获得的PK/PD靶值为目标，通过采用MCS等方法筛选给药方案。其具体内容为通过比较抗菌药物不同给药方案（给药剂量、间隔及给药方式）所得PK/PD指数达到靶值的概率（一般为大于等于90%；如果达到90%概率所需剂量的耐受性较差且需要抗菌药治疗感染疾病时，或者感染病严重程度较低，且MIC值达到90%概率所需MIC值范围上限的菌株极少时，概率低于90%也可以接受），确定临床给药方案。由于临床PK/PD靶值在I期临床研究、探索性临床研究，甚至是确证性临床研究中很难获得，建议前期采用动物或体外PK/PD靶值或参考同类药物的靶值予以假设。MCS计算的前提是必须有PK/PD靶值，由于不可能对目标适应证所有病原菌进行PK/PD研究，可采用单点估计法进行不同临床给药方案间的比较。 2.1 单点估计法 PK参数来自健康受试者或患者（经典PK或PPK研究中获得），PD参数来自体外药效学研究中MIC结果（MIC50和MIC90），或来自于探索性和确证性临床研究中分离自患者致病菌的MIC结果（MIC50和MIC90），后者更具临床参考价值。如果某些细菌株数少于10株，无法计算MIC50和MIC90值，则无需进行单点估计法分析。单点估计法计算抗菌药物不同给药方案下PK/PD指数fCmax/MIC、fAUC0-24/MIC或f%T>MIC数值，其中MIC指MIC50和MIC90，评价抗菌药物不同给药方案下对不同菌种的不同细菌的PK/PD值的大小，综合分析后建议临床给药方案。 该研究方法缺陷：PK和PD数据均为单点估计值，未考虑PK参数个体间和个体内变异以及细菌MIC分布情况。
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