2.2 蒙特卡洛模拟

蒙特卡洛模拟（MCS）指采用来自健康受试者或/和患者PK或/和PPK数据（平均值及变异值）进行模拟，产生模拟数据。模拟时，需要按照数据的实际分布，通过相应的参数进行模拟。为了获取可信的结果，以及95%的置信区间，需要进行多次模拟平均值及变异值产生模拟数据）。PD参数通常为体外药效学研究中MIC结果（MIC分布），或临床试验中分离自患者致病菌的MIC结果（MIC分布）产生的模拟数据。根据其PK/PD特点，计算fC_max/MIC、fAUC_0-24/MIC或f%T>MIC，以非临床或临床PK/PD靶值为目标，计算抗菌药物不同给药方案对某一细菌PK/PD指数达到该靶值的累积响应百分率（cumulative fraction of response，CFR），以及不同MIC值下对某一细菌达到PK/PD靶值的达标概率（probability of target attainment，PTA）。一般而言，抗菌药物给药方案对某一细菌CFR值高于90%时，提示该给药方案对该细菌具有最大杀菌效果，为优选方案。当给药方案在某一MIC值下的PTA值高于90%，且该MIC值位于野生型菌株MIC分布范围上端（包括MIC90和/或流行病学界值）时，认为此给药方案为有效治疗方案。该MIC值也是抗菌药物对该细菌的PK/PD界值（PK/PD cutoff）。根据PTA和CFR结果：①确定达到最佳临床和细菌学疗效时抗菌药物的给药方案，包括给药剂量、间隔和给药方式（如注射液为间断或连续静脉输注等）；②抗菌药物对各目标病原菌最大杀菌效果，供临床制定目标适应证所覆盖目标病原菌种类参考；③PK/PD界值的确定，为抗菌药物对目标病原菌药敏折点的制定提供依据。

进行PTA分析时，可按抗菌药MIC值和PK/PD靶值（ΔLog₁₀CFU取值0、－1或－2）列出分析结果。进行CFR分析时，建议按病原菌种属和PK/PD靶值列出分析结果。如果分析目的是使临床疗效和微生物学疗效有效率与疾病治疗最佳条件下的有效率相当，可根据以下选择靶值：①感染可能危及生命时（有较高的病原菌负荷且自发缓解率较低，如医院获得性肺炎或呼吸机相关肺炎），通常选择菌落计数至少降低10倍（ΔLog₁₀CFU≥1）所需的PK/PD指数作为靶值；②感染有较轻的病原菌负荷，或者可通过抗菌治疗联合其他干预措施治疗时（如急性细菌性皮肤和皮肤结构感染以及腹腔感染，这些感染常采用手术治疗），选择至少抑制细菌生长（ΔLog₁₀CFU≥0）所需的PK/PD指数作为靶值。

该研究方法缺陷：必须有PK/PD靶值，但临床试验前期较难获得，参照同类药物相关PK/PD靶值予以PK/PD分析，可能对给药方案评价造成偏倚。因此建议将上述两种PK/PD分析方法结合进行抗菌药物不同给药方案评价。

四、PK/PD研究的应用

（一）PK/PD研究应用于研发决策

目前可以通过非临床PK研究结果预测人体PK参数，如体外模型、种属间比放（scaling）、基于生理模型的药代动力学（PBPK）研究等，并且有成功的案例。

研究单位可以充分利用这些手段，结合非临床研究获得PK/PD靶值，预测人体中可能的有效剂量，分析候选抗菌化合物的开发价值，以决定是否继续研发。

（二）PK/PD研究应用于I期临床试验

1. 初步预测临床给药方案，为继续研究提供决策

根据I期临床试验健康受试者在不同给药剂量下抗菌新药单剂或多剂给药后PK数据，结合体外药效学的MIC结果，以动物或体外PK/PD靶值（也可参考同类药的PK/PD靶值）作为临床剂量选择的参考依据，采用单点计算法或MCS方法计算在人体达到同样PK/PD靶值时的临床用药剂量。如果I期临床耐受性试验结果显示，达到该剂量时受试者可能存在耐受性问题，则意味着该候选抗菌新药进入探索性临床研究阶段存在风险，申办者需要慎重决策进一步研究。

2. 指导探索性临床试验的给药方案制定

抗菌新药I期临床PK/PD分析结果显示探索性临床试验预测给药方案在健康受试者中耐受且安全性良好时，应在I期临床试验报告中，报告PK/PD分析方法和结果，并提出探索性临床研究中目标适应证和给药方案的建议。

（三）PK/PD研究应用于探索性临床试验

探索性临床试验目的是探索抗菌药物适应证和最佳给药方案。在该研究阶段，如同时还开展PK研究（经典PK或PPK），可以获得目标适应证患者的PK参数和其变异，以及该研究药物对标适应证病原菌的MIC数据，此可用于构建准确的临床PK/PD关系，指导给药方案的选择。

抗菌新药探索性临床试验（II期）中，建议同时开展目标适应证患者经典PK研究和PPK研究。根据I期临床试验的结果，制定患者的PK及PPK采样点，需兼顾抗菌药物在患者的吸收、分布、代谢和消除各相，同时需考虑临床可操作性。

探索性临床试验为剂量探索，入组的病例数有限，因此临床试验结束后，较难建立PPK模型和PK/PD评价。建议申办方或研究者根据患者经典PK数据，结合研究药物对目标适应证病原菌的MIC数据，采用单点估计法或MCS方法进行PK/PD分析并评价给药方案。建议将该研究结果与I期临床PK/PD研究结果进行比较，并分析与患者临床疗效和微生物学疗效的相关性。

如果抗菌新药研发的是经过充分评价的药物类别，且PK/PD研究较充分，如已有了充分的非临床PK/PD研究数据、并有代表性的目标适应证群体的PK数据等，则可以在经过充分论证后考虑豁免探索性阶段的临床试验。

抗菌新药探索性临床试验报告中，需报告患者经典PK研究结果或\和PPK、PK/PD分析方法和结果，并推荐确证性临床试验给药方案。

（四）PK/PD研究应用于确证性临床试验

在抗菌新药确证性临床试验中须进行PPK研究，稀疏采样点应基于已经完成的PK或PPK研究所获得的患者PPK特征，或文献资料进行设计，并考虑临床试验的实际情况，对探索性临床试验中PPK采样点进行相应调整，尽可能与患者实验室检查采血点一致，提高患者的依从性。在临床试验结束后，进行PPK建立及分析完善PK/PD关系，或暴露量/效应关系，用于制定不同亚群的给药方案、完善说明书等。

1. PPK模型的建立及应用

抗菌新药确证性临床试验完成后，如能判定可以整合此前的研究数据，则需将该研究药物在健康受试者和感染患者全程PK和PPK研究中所有血药浓度数据及人口统计学、临床和实验室检查数据整合，构建PPK数据集，建立PPK模型并予以验证，定量分析影响该药在人体内PK参数的因素，并按协变量分层后统计分析，比较各感染患者群体的生理和病理因素（如不同年龄、性别、体重或不同肝、肾功能情况等）对PK参数的影响，从而进一步说明患者处于不同生理和病理情况时，该抗菌药物确证性临床给药方案在人体内药物暴露量或药物消除等PK特性是否发生变化，以及是否需要对各患者人群的给药方案予以调整。

2. 暴露-效应关系的建立及应用

抗菌新药确证性临床试验结束后，测定抗菌新药对患者临床分离菌株的MIC。根据前述的“临床PK/PD指数及靶值”方法获得临床PK/PD靶值后，采用MCS等方法制定该抗菌新药在目标适应证患者中，基于该药对目标病原菌不同MIC值，以及不同生理和不同病理状态下或合并用药下，各患者群体达到最大杀菌效果的给药方案。此研究结果可用于注册上市临床给药方案的制定；药品说明书可列出有关健康受试者PK及目标适应证PK特征的描述，以及目标病原菌的PK/PD界值。

当抗菌新药临床试验疗效评价结果详实，抗菌药物PK和MIC数据足够多时，可以进行暴露-效应（Exposure-response, E-R）分析。需根据疗效变量及PK/PD指数的形式选择合适的统计学模型。如为临床疗效时（治愈或失败），常采用Logistic模型进行暴露-效应关系分析；疗效和PK/PD指数均为连续变量时，可采用E_max模型进行分析。除PK/PD指数外，如发现其他因素（如受试者年龄等）也能预测疗效时，需采用多变量分析评价每个因素对疗效产生的贡献。采用统计学模型拟合暴露-效应数据后应进行模型诊断，并评价模型预测性能。

暴露-效应关系分析可用于①寻找抗菌新药给药方案发挥疗效所允许的最高MIC值；②临床PK/PD靶值；③特定MIC值下效应产生的概率。

如果临床试验结果显示临床失败病例数少，或目标病原菌分离率低，无法建立PK/PD指数与临床疗效或微生物学疗效的定量关系，无法获得临床PK/PD靶值时，建议利用动物或体外PK/PD靶值，采用MCS等方法进行给药方案评价。此阶段不得参考同类药物PK/PD靶值进行相关的临床PK/PD分析。

抗菌新药确证性临床试验报告中，需报告PPK及PK/PD分析计划书和报告，报告中需全面描述PPK、PK/PD分析方法和结果，并推荐申请注册上市临床给药方案。

3. 特殊人群等的PK/PD研究

抗菌新药申请注册的临床试验通常有较严格的入排标准，无法入组一些特殊人群患者，对一些特殊人群如中度、重度肝肾功能减退者的PK特性尚不了解，无法提出特殊人群的给药方案推荐。探索性临床试验初步确定有效临床给药方案后，在确证性临床试验中，同期开展抗菌新药在特殊人群包括但不限于肝功能和/或肾功能减退者、基因多态性、部分药物间的相互作用等PK研究。建议申办者在I期临床试验结束后，根据药物PK特点，尽早开展在特殊人群中PK研究。通过PK/PD分析制定特殊患者人群给药方案。这些临床研究报告应附在确证性临床试验报告中，其研究结果应纳入药品说明书。