（五）上市后研究
在注册上市后的大样本临床试验中，随着更广泛人群的加入，应继续开展抗菌药物PPK和PK/PD等相关研究。在大样本人群中观察药物浓度及暴露量与临床和微生物学疗效的相关性。临床试验结束后，应将上市前后所有人体药物浓度数据及人口统计学、临床和实验室数据合并，进行PPK及PK/PD分析，确认抗菌药物给药方案；进一步推荐特殊人群（如老年人）用药方案和合并用药情况下给药方案；完善药品说明书。 确证性临床试验中尚未完成的特殊人群、基因多态性和药物间的相互作用等研究必须在上市后临床研究中完成，研究结果载入药品说明书中。 新药注册上市后，申办者至少完成一项该抗菌新药在目标适应证患者中组织体液分布及穿透性研究，并通过感染部位PK/PD分析，对临床推荐给药方案进行评价和优化。如该药目标适应证为社区获得性肺炎，需开展抗菌药物在肺组织体液中PK/PD研究及给药方案评价。 （六）PK/PD在制定细菌敏感性折点中的应用
抗菌药物对目标病原菌药敏折点由流行病学界值（Epidemiological cut/off value，ECV）、非临床PK/PD界值（体外和动物PK/PD界值）和临床PK/PD界值三部分研究结果综合评估后制定。 根据抗菌药物临床研究中PPK及PK/PD研究结果制定PK/PD界值，供药敏折点制定时参考。 因抗菌新药I期临床试验和探索性临床试验尚处于剂量探索性阶段，并且PK及PPK研究受试者例数有限，一般在确证性临床试验中进行PK/PD界值的研究。根据I期、探索性和确证性临床试验等相关数据建立的PPK模型获得PK数据，结合非临床体外药效学数据和临床试验中目标病原菌MIC值及分布，以临床PK/PD靶值作为取得最佳临床疗效和微生物疗效靶标，采用MCS等方法计算在临床推荐给药方案下，对目标病原菌各MIC值下的PTA进行计算，一般以PTA≥90%时的MIC值作为PK/PD界值，用于确定药敏折点。如果无法获得临床PK/PD靶值，首选采用动物PK/PD靶值，其次为体外PK/PD靶值，依此方法获得的界值仅为初步的PK/PD折点，需在上市后临床研究中进一步进行验证。通过PPK及PK/PD获得PK/PD靶值，据此制定的PK/PD界值更能反映抗菌新药在临床推荐的给药方案下其临床和微生物学疗效的结局，对药敏折点的制定更具有价值。 （七）PK/PD在制订β-内酰胺酶抑制剂合剂给药方案中的应用
制定β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂联合（以下简称“β-内酰胺酶抑制剂合剂”）给药方案时，需阐明β-内酰胺酶抑制剂对不同β-内酰胺酶有不同抑制活性，可通过以下研究评价抑制酶活性范围：①通过酶动力学试验综合评价抑制酶活性。②β-内酰胺类抗生素单用以及与不同浓度β-内酰胺酶抑制剂联用的体外研究，通过MIC测定和杀菌曲线实验评估抗菌活性；所选细菌包括天然产β-内酰胺酶的菌株，或者通过基因工程修饰后产β-内酰胺酶的菌株。 应针对每个β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂建立预测疗效的最佳PK/PD指数。在建立PK/PD指数的过程中，开展的研究应包括非临床感染模型。其中，β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂应模拟临床给药（按给药间隔间断给药或持续滴注）后的体内过程，并记录Cmax、AUC0-24和浓度高于域值（抑制β-内酰胺酶活性最低浓度）时间占给药间隔百分比（%T>threshold）等PK参数；然后结合MIC数据进行PK/PD分析（如计算PTA），最终确定给药方案。 计算β-内酰胺酶抑制剂合剂达标概率时，需先分别建立β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂的PPK模型，分析β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂在血浆中暴露程度的变异，以及两者同时给药可能引起的PK相互作用等因素后进行模拟计算，获得达标概率值。 对于主要经肾排泄的β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂，应通过模拟评估肾功能减退时给药剂量是否需要调整，尤其适用于β-内酰胺类抗生素总清除率（或肾清除率）和β-内酰胺酶抑制剂不同时。当β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂在临床上按固定配比给药时，如果PK/PD分析结果显示β-内酰胺类抗生素剂量调整方案并不适用于β-内酰胺酶抑制剂，提示肾功能减退患者避免使用该合剂。 通过临床试验评价β-内酰胺酶抑制剂合剂新给药方案时（以已知给药方案为参照），应注重选择对β-内酰胺类抗生素不敏感但对β-内酰胺酶抑制剂合剂敏感的产β-内酰胺酶病原菌感染的患者人群进行评价。PK/PD分析结果可用于评价患者应用β-内酰胺酶抑制剂合剂后受益与风险之间的关系。 五、PK/PD研究注意事项
（一）PK/PD研究局限性
抗菌药物PK/PD研究对给药方案的制定、优化和药敏折点制定等具有重要意义，但也存在着一定的缺陷和局限性，如不能预测药物起效的快慢、疗程等。在PK/PD研究中需要注意： 1. PK数据代表性及可靠性 抗菌新药注册上市前的PK数据来自于健康人体和感染患者，样本量有限，此可能导致注册上市前PK研究结果的群体代表性不够。 研究者在采用人体给药后不同时间下药物浓度值及蛋白结合率等数据计算PK参数时，必须确保该类数据的完整性、规范性和一致性，确保PK计算方法和过程准确无误，以及生物样品分析测试结果能够准确反映其体内的变化过程，详细地分析和评估多种影响因素对分析测试结果带来的干扰，最终确认PK数据的代表性和准确性。否则，基于该PK结果的所有PK/PD分析均无意义。 2. PD数据代表性及可靠性 由于受感染患者临床分离株的数量、质量以及病原菌地区分布影响，PD指标具有复杂性，且细菌耐药性变迁等进一步增加PD数据的不确定性，从而对PK/PD分析及临床推荐给药方案的确定带来一定影响。通过非临床PD数据和临床研究中PD数据的积累来降低此不确定性。 3. PK/PD分析数据及其代表性 一般而言，抗菌药物在感染组织中PK/PD分析结果与临床疗效结果相关性最好，但多数情况下难以获得组织PK数据，通常以人体循环PK数据来代替组织PK数据。考虑到细菌性感染常发生在细胞外液，抗菌药在细胞外液的游离浓度一般与血液循环中的游离浓度具一致性，因而用抗菌药物在血浆的PK参数反映其在感染病灶组织中的暴露量和维持时间是可行的。但有时该假设不成立，组织浓度和血浆浓度会存在显著差异，如肺部组织、中枢神经（脑脊液）和皮肤组织等，抗菌药物在组织和体液中的浓度可能显著高于或低于血浆浓度。此外，对于主要经过胆道、肾脏排泄的药物，其在胆汁或尿液的浓度也可能明显超过血药浓度，在此种情况下，以体循环中的PK参数代替组织中PK特性显然不恰当，需根据组织的PK参数对给药方案进行评价。因此建议申办方在抗菌药物临床试验中，尽早开展抗菌药物组织体液分布及穿透性研究，为体循环PK支持组织PK数据提供有利的证据。 此外，由于药物从体循环进入组织内经穿透过程，组织体液中药物峰、谷浓度均滞后于相应的血药浓度，因此基于血药浓度获得的Cmax/MIC值可能被估计过高，而%T>MIC值则估计过低，在制订给药方案时需综合考虑这些影响因素。 某些抗菌药物在体内可能存在多于一种活性形式，且活性产物之间的抗菌活性也不一致，此使PK/PD分析复杂化。在选择PK数据时，不仅要考虑主要活性产物的PK数据，对于活性代谢产物暴露量（AUC）高于母药暴露量10%者，均需进行PK/PD分析，并与母药进行综合PK/PD分析后评价给药方案。 一些PK/PD分析进行了复杂的建模和仿真操作，在分析过程中，需要对所构建的模型进行验证，只有符合预设验证标准的模型计算结果才有临床应用价值。 在PK/PD分析过程中，如果发现抗菌药物在体内的处置存在基因多态性时，需将基因多态性作为协变量加入到PPK及PK/PD分析中，为此类患者人群的给药方案制定提供参考。 进行某一抗菌药的PK/PD分析时，如果有同类已上市药，可将该药PK/PD分析结果作为参比，加以比较，除了验证受试药物计算过程的可靠性外，也为制定其合理临床给药方案提供支持性数据。
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