4. 机体免疫作用 一般在抗菌新药上市前的临床试验中，不会纳入免疫功能缺陷患者参加临床试验。建议申办方在非临床PK/PD研究中，通过对免疫正常和免疫缺陷感染动物的PK/PD研究，提出对免疫缺陷患者的给药方案建议。由于人体和动物存在差异性，鼓励在抗菌新药上市后临床试验中开展在免疫缺陷和免疫正常患者中随机对照临床试验。如果该药在感染动物中有充分和详实的实验数据和分析支持免疫功能缺陷给药方案的推荐，可考虑适当减少临床试验患者病例数。 5. 儿科人群的PK/PD研究 目前尚不能完全在抗菌药物上市前开展和/或完成儿科人群临床试验，建议申办方或研究者通过一些生理药动学模型（PBPK）和成人PPK模型构建，用基于成人的PK数据预测抗菌药在儿童体内的PK，并结合体外药效学数据做PK/PD分析，为儿童临床试验给药方案的拟定提供参考性建议。在该抗菌药上市后临床研究中，可采用PPK研究方法在儿科患者群体中获得PK数据，比较儿科人群和成人PK数据的差异性，并通过PK/PD分析后评价其给药方案的合理性，促进儿科人群用药的研发。需注意的是由于某些目标适应证中，成人和儿童感染致病菌敏感性会有所不同，建议在进行儿童PK/PD分析时，体外PD数据采用分离自儿童致病菌株的MIC结果。 6. 罕见病/少见菌的PK/PD研究 对于一些罕见致病菌引起的感染，如果无法开展针对该目标病原菌的临床试验，建议采用体外PK/PD研究方法筛选对该致病菌具有杀菌效果的给药方案，然后在感染动物PK/PD模型中予以验证，据此推荐给药方案。 （二）PK/PD研究报告格式及要求
进行PK/PD分析前，需要制定PK/PD研究方案及分析计划。PK/PD研究需按照方案及分析计划要求进行。PK/PD研究报告格式及要求如下。 1. 格式 本报告结构同其他报告的要求。区别点在于，PK/PD研究报告是随着药物研发进程逐步完善的，提交的PK/PD报告需体现这一点。I期临床试验中PK/PD分析可在I期研究报告中加入。探索性和确证性临床试验中PK/PD分析计划和研究报告需单独提交。 2. 数据来源 报告中须明确说明所采用的PK和PD数据来源。某些数据来自体外试验，动物或文献报道时，需注明出处。当某些参数（如蛋白结合率）有不同数值时，需要说明选择其中之一的理由及其合理性。 报告的附录中应提供PK和PD数据库。 3. 计算方法 报告中须详细说明PK/PD计算方法，例如采用单点估计法时，需说明PK参数和PD参数来源；采用蒙特卡洛模拟时，需说明PK参数和PD参数的分布假设、模拟次数，所采用的软件等，如果是计算%T>MIC还要说明计算原理。 根据PPK模型分析得到PK参数时，需详细说明PPK分析步骤及流程、试验数据的前处理方法、基础模型和协变量模型的建立方法、所用软件的类型和算法等。PPK模型包括模拟研究时，尚需描述模型的模拟方法、模拟受试者的基线数据来源等。 所有数据均须具可溯源性。报告的附录中应提供PPK和PK/PD计算程序代码。 4. 验证 PPK模型验证时，需提供验证的方法，应以表和图等形式充分说明所构建的PPK模型稳定可靠。 5. 结果和结论 应通过表格、图形和公式等详细展示分析结果，如病原菌MIC的分布特征图、PTA曲线、CFR数据表和药效指标对PK/PD指数的Logistic回归示意图等。列出PK/PD靶值的均值、标准差和95%置信区间。PPK结果中应包括研究人群的基线情况、PPK最终方程、PPK模型诊断图、模拟受试者的药时曲线等。建议按协变量分层进行不同群体间PK参数差异性的统计分析，对不同患者群体是否需要调整给药方案予以讨论，结论应根据PK/PD研究结果明确地推荐不同患者群体的具体临床给药方案。 6. 其他 PPK、PK/PD分析过程中，如果有漏检测数据或异常数据剔除，必须说明处理原则或剔除理由。有需要特殊说明之处，也必须在报告中加以解释。报告附件应详细列出所有引用药物研发的资料及参考文献。 六、名词解释
1. 药物代谢动力学（pharmacokinetics, PK，简称药代动力学）：定量描述药物在机体内吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion）的过程及药物浓度随时间动态变化的规律，可概括为ADME过程。反映ADME过程的主要PK参数包括：血药高峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、药时曲线下面积（AUC）、表观分布容积（V）、药物清除率（CL）、表观分布容积和末端相消除半衰期（T1/2）等。 2. 群体药物代谢动力学（population
pharmacokinetics, PPK）：指将经典的药代动力学模型与群体统计学模型（population
statistical model）结合，研究药代动力学特性中存在的变异性，研究药物体内过程的群体规律、药代动力学参数的统计分布及其影响因素。 3. 药效学（pharmacodynamics，PD）：指药物效应的大小随时间的变化过程。对抗菌药物而言，是指药物在体外或体内抑制病原菌生长和复制（抑菌）或致病原菌细胞死亡（杀菌）的作用。主要药效学参数包括抗菌药物对细菌的最低抑菌浓度（MIC）、最低杀菌浓度（MBC）、抗生素后效应（PAE）、亚抑菌浓度下的抗生素后效应（postantibiotic sub/MIC
effect，PA/SME）和防突变浓度（mutation
prevention concentration，MPC）等。 4. 最低抑菌浓度（minimum
inhibitory concentration, MIC）：体外抗菌药物敏感性试验中，抑制培养基内病原菌生长所需的最低药物浓度。 5. PK/PD指数（PK/PD index）：药物暴露量（如药时曲线下面积）与参数（如最低抑菌浓度）相结合的定量指标。 6. PK/PD靶值（PK/PD target, PDT）：效应指标达到预期水平时，所需的PK/PD指数值。 7. 蒙特卡洛模拟（Monte
Carlo simulation, MCS）：考察PK/PD指数在大量人群中分布规律的统计试验方法。首先根据PK参数和PD参数的分布特征进行随机抽样，然后将随机数值代入公式计算PK/PD指数，获知其分布规律，最终得到PK/PD指数达到靶值的概率。 8. 达标概率（probability
of target attainment, PTA）：某MIC值下，通过模拟计算（如蒙特卡洛模拟）得到PK/PD指数达到PK/PD靶值的概率。 9. 累积响应百分率（cumulative
fraction of response, CFR）：通过模拟计算（如蒙特卡洛模拟）得到PK/PD指数达到PK/PD靶值的概率。 10. PK/PD界值（PK/PD cutoff）：达标概率超过90%时的MIC分布范围上限。 11. 杀菌曲线（time-kill
curve）：反映抗菌药物对细菌杀菌活性随时间变化的曲线。常指静态杀菌曲线，即固定一系列抗菌药物浓度，观察细菌与抗菌药物混合后的在不同时间点的菌落计数。以时间为横坐标，logCFU·mL-1为纵坐标绘制杀菌曲线。根据该曲线还可以计算杀菌速率，分析杀菌速率随浓度的变化。 12. 暴露-效应关系（exposure-response relationship, E-R）：药物在血浆/血液中的暴露量与治疗结果（如临床疗效）的关联。 13. 药敏折点（breakpoint）：根据抗菌药物抑制细菌生长所需要的MIC，结合常用剂量时人体内所达到的血药浓度，划分细菌对各种抗菌药物敏感、中介或耐药的界限。 14. 野生型（wild-type）：最低抑菌浓度不高于流行病学界值的细菌群体，该群体没有获得性耐药及突变耐药。 15. 流行病学界值（epidemiologic cut-off
value, ECV）：区分存在和不存在获得性耐药/突变耐药机制的菌群最低抑菌浓度，通常为野生菌群最低抑菌浓度的上限。 |
