国家药监局药审中心关于发布《急性淋巴细胞白血病药物临床试 验中检测微小残留病的技术指导原则》的通告（2020年第23号）
为鼓励抗肿瘤新药研发，进一步规范急性淋巴细胞白血病药物临床试验中微小残留病检测的应用提供可参考的技术标准，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《急性淋巴细胞白血病药物临床试验中检测微小残留病的技术指导原则》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审核同意，现予发布,自发布之日起施行。 特此通告。 国家药品监督管理局药品审评中心 2020年8月28日
附： 急性淋巴细胞白血病药物临床试验中检测微小残留病的技术指导原则
目录 一、概述......................................... 3 二、ALL 的 MRD 检测 ............................... 5 （一）MRD 检测的方法选择 ......................... 5 （二）MRD 检测的方法学要求 ....................... 6 1.细胞学检测方法............................ 6 2.分子学检测方法............................ 7 3.样本 ..................................... 7 三、ALL 新药研发中的 MRD 应用...................... 8 （一）临界值的选择............................... 8 （二）早期探索性临床研究中的应用 ................. 8 （三）关键性注册临床研究中的应用 ................. 9 1.人群选择.................................. 9 2.人群富集.................................. 9 3.疗效终点.................................. 9 4.检测时间点或时间窗....................... 11 5.对临床研究开展和执行的其他要求 ........... 12 四、总结........................................ 12 五、参考文献.................................... 133
一、概述 急性淋巴细胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia，ALL）是常见的血液系统恶性肿瘤。随着联合化疗方案的不断优化和医疗条件的整体改善，新诊断的 ALL 患者完全缓解（Complete remission, CR）率可达到 70%~95%，被认为是一种可治愈性恶性疾病。传统的治疗反应判断基于形态学检测，骨髓原始细胞比例<5%，外周血无原始细胞可被判断为形态学 CR，这种方法检测骨髓中白血病细胞的敏感性通常在 10-2。采用敏感性更高的多参数流式细胞术（Multiparameter flow cytometry，MFC）或定量聚合酶链式反应（Quantitative polymerase chain reaction，qPCR）进行检测，发现获得形态学 CR 的患者中 30%~50%的患者白血病细胞持续存在。这些在形态学 CR 患者中仍然可以被检测到的白血病细胞即被称为微小残留病（Minimal residual disease，MRD），也被称为可检测残留病（Measurable residual disease）。在 ALL 的治疗过程中对 MRD 进行有计划的监测，其临床价值已有共识。 MRD 状态可以反映治疗后的肿瘤细胞对化疗药物的敏感程度和白血病细胞负荷，也可以成为复发风险的预测因子，是决定患者的危险分层、预后判断、后续治疗选择的关键因素之一，也因此成为临床治疗中进行疾病监测的良好指标。 虽然对 ALL患者进行 MRD检测已经成为临床实践中的常规手段，但在新药研发临床试验中合理应用 MRD 却依然面临诸多挑战。首先，MRD 检测的方法学并不统一，各临床单位和实验室的操作流程存在差异，对检测结果的解读可能受操作人员技术水平的影响。其次，MRD 阳性/阴性的判断界值也未获得完全共识，不同临床试验对标本的要求和标本采集的时间也并不完全一致。此外，国内尚无技术要求或行业标准对临床试验中进行 MRD 检测的方法、界值、数据/信息采集计划提出要求，或对 MRD 检测用于新药注册的实际价值予以明确。这些因素都直接影响 ALL 新药临床研发的推进和对临床研究结果的理解。 本技术指导原则针对在我国研发的 ALL 新药，对临床研究尤其关键性注册临床研究中进行 MRD 检测提出观点和建议，适用于在成人和儿童 ALL 人群中开展的临床研究，供药物研发的申请人和研究者参考。有关 ALL 新药临床研究计划和具体设计、MRD 检测的方法学细节、伴随诊断研发的具体要求等内容，未被涵盖于本技术指导原则的范畴。本文所指的急性淋巴细胞白血病不包括成熟 B 细胞白血病/淋巴瘤。 应用本技术指导原则时，还请同时参考国际人用药品注册技术协调会（The International Conference for Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）和其他国内外已发布的相关技术指导原则。
二、ALL 的 MRD 检测 （一）MRD 检测的方法选择
对上述细胞学（MFC）和分子学（qPCR、NGS）方法当前在临床应用中的优势和局限性总结见表 1，可见这些方法用于 ALL MRD 检测各有优劣，监管机构并不对临床试验中的检测方法行特别规定。申请人应该根据目标人群选用适用性强、敏感性和特异性高、可重复性良好、且有充分的数据证明其检测结果临床意义的检测方法，方法的敏感性应不高于 MRD 临界值的 1/10（若临界值为 0.01%/10-4 时，敏感性≤0.001%/10-5）。在某一项临床试验中，应该采用统一的方法对所有受试者进行 MRD 检测，并在研究方案中预先明确。 如果计划在一项临床研究中同时采用多种方法进行 MRD 检测，应该提前说明以哪种方法的检测结果进行主要分析。
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