关于发布双相障碍治疗药物的临床试验技术指导原则的通告（2018年第115号） 为指导和规范双相障碍治疗药物临床试验，国家药品监督管理局组织制定了《双相障碍治疗药物的临床试验技术指导原则》，现予发布。 特此通告。 附件：双相障碍治疗药物的临床试验技术指导原则 国家药监局 2018年11月6日 附件 双相障碍治疗药物的临床试验技术指导原则 一、概述 本指导原则主要适用于在我国研发的创新的双相障碍治疗药物，着重对确证性临床试验设计的考虑要点提出建议，供药物研发的申办者和研究者参考。有关创新药研发共性原则的内容，例如临床药理学研究、探索性临床试验、上市后研究的要求等，未涵盖于本指导原则的范畴。 应用本指导原则时，请同时参考药物临床试验质量管理规范（Good Clinical
Practice，GCP）、国际人用药品注册技术协调会（The
International Council for Harmonisation of Technical Requirements for
Pharmaceuticals for Human Use，ICH）和其他国内外已发布的相关技术指导原则。 本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，不具有强制性的法律约束力。随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。 二、基本原则 与其他创新药一样，双相障碍治疗药物的临床研发也应本着“以说明书为目标导向”的临床研究模式。整个临床研究计划要设定明确的终极目标与清晰的研究路径，每个具体的临床试验应有明确的研究目的。 在每个临床试验结束后，应及时进行阶段性获益与风险评估，以决定终止或继续进行临床研究。 临床试验应科学地进行设计、实施和分析，保证试验过程规范、结果科学可靠，并完整真实地呈现在临床试验报告中。 在设计双相障碍治疗药物的临床试验时，建议咨询有临床研究经验的精神科临床专家和统计学专家，讨论确定试验方案。 三、确证性试验设计考虑要点 （一）研究目的 双相障碍（Bipolar Disorder，BD），又称双相情感障碍，一般是指既有躁狂或轻躁狂发作，又有抑郁发作的一类疾病。躁狂发作时，主要表现为情感高涨，兴趣和动力增加，言语行为增多等；抑郁发作时，主要表现为情绪低落，兴趣减退，思维行为迟滞等；也可表现为混合特征。部分患者伴发精神病性症状、焦虑症状、躯体化症状等。 双相障碍一般呈发作性病程，躁狂和抑郁常反复循环、交替往复或不规则等多样形式出现，也可混合存在。通常，躁狂发作持续1周以上，抑郁发作持续2周以上。双相障碍遵循“全病程治疗”原则，包括急性期、巩固期和维持期。急性期的治疗目标是尽快控制发作相症状，争取病情完全缓解；巩固期的治疗目标是保持急性期主要治疗药物的种类、剂量、用法不变，促使病情持续缓解；维持期的治疗目标是防止疾病复发。通常，急性期治疗持续6至8周；抑郁发作的巩固期治疗持续4至6个月，躁狂或混合发作的巩固期治疗持续2至3个月；维持期治疗根据病情严重程度和发作特点等决定。 目前，治疗双相障碍的药物主要包括心境稳定剂、抗精神病药和抗抑郁药。通常认为，单药治疗或联合用药均可作为双相障碍患者的治疗选择。心境稳定剂和具有心境稳定作用的抗精神病药作为双相障碍的基础治疗药物。根据临床治疗需求，允许其他药物作为增效治疗药物联合用药，比如，抗抑郁药联合心境稳定剂用于双相障碍抑郁发作。 综上，双相障碍治疗药物的确证性临床试验的研究目的可以划分为以下四种情况： 第一种，证明单药（试验药）对双相障碍双相发作（躁狂发作和抑郁发作）均具有治疗作用。 第二种，证明单药（试验药）对双相障碍单相发作（躁狂发作或抑郁发作）具有治疗作用。 第三种，证明联合用药（试验药与基础治疗药物合用）对双相障碍双相发作（躁狂发作和抑郁发作）均具有治疗作用。 第四种，证明联合用药（试验药与基础治疗药物合用）对双相障碍单相发作（躁狂发作或抑郁发作）具有治疗作用。 原则上，四种情况均需要在确证药物缓解发作相急性期症状且短期安全性良好的基础上，进一步开展证明药物预防双相障碍反复发作和相对长期安全性的临床试验。 药物对轻躁狂的治疗作用可通过对躁狂的治疗作用外推获得。对轻躁狂的治疗作用不作为独立研究目的。 （二）受试者 建议采用国际疾病分类（International Classification of
Diseases，ICD）或精神疾病的诊断和统计手册（The
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM）诊断系统进行受试人群的筛选。 建议采用基于ICD和DSM系统开发的、已被广泛验证的诊断性量表作为诊断标准化工具，如《DSM精神疾病用临床定式检查》（Structured Clinical
Interview for DSM Disorders，SCID）或《简明国际神经精神访谈》（Mini-international Neuropsychiatric Interview，M.I.N.I.）。 基于DSM-5诊断系统，存在双相I型障碍和双相II型障碍两种常见的双相障碍分型。双相I型障碍是指至少包括一次躁狂发作，常伴有一次或多次抑郁发作。双相II型障碍是指至少包括一次抑郁发作和一次轻躁狂发作，从未有过躁狂发作。 在双相障碍治疗药物的确证性临床试验中，应根据研究目的选择受试者。如果研究目的是证明药物对双相障碍抑郁发作的治疗作用，可以选择双相I型抑郁发作或双相II型抑郁发作的患者。如果研究目的是证明药物对双相障碍躁狂发作的治疗作用，应选择双相I型躁狂发作的患者。 基于量表评分的严重程度筛选与研究目的相关。如果研究目的是证明药物对双相障碍抑郁发作的治疗作用，通常建议汉密尔顿抑郁量表-17项（Hamilton Rating Scale for Depression，HAMD-17）评分≥18分，或蒙哥马利-艾斯伯格抑郁量表（Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale，MADRS）评分≥22分。如果研究目的是证明药物对双相障碍躁狂发作的治疗作用，通常建议Young躁狂量表（Young Mania Rating Scale）评分≥20分。 如果选择其他诊断系统、诊断标准化工具、基于量表评分的严重程度筛选标准等，应在试验方案中阐述依据。 |
