（三）试验类型 双相障碍治疗药物的确证性临床试验应包括证明药物能够缓解发作相急性期症状和药物能够预防双相障碍反复发作两个部分。 1.短程试验 短程试验的主要目的是证明药物缓解发作相急性期症状的作用。如果研究目的是针对躁狂发作，观察期（双盲治疗期）通常不少于4周；如果研究目的是针对抑郁发作，观察期（双盲治疗期）通常不少于6周。 2.长程试验 长程试验的主要目的是证明药物预防双相障碍反复发作的作用。通常，长程试验有以下两种设计方法： 平行对照试验：可以是短程试验的延续。如果研究目的针对躁狂发作，观察期通常不少于8周；如果研究目的针对抑郁发作，观察期通常不少于16周。 随机撤药试验：随机撤药试验分为两个阶段。 第一阶段：所有受试者均服用试验药物，采用开放、非对照设计，建议持续治疗6至8周（包括滴定导入期和至少4至6周的剂量稳定期）。 第二阶段：符合要求的受试者进入双盲期，随机分入试验药组或安慰剂组，观察两组的复发情况。受试者持续接受治疗直至达到预先规定的复发标准或研究结束标准，如在观察到多少起复发事件之后结束试验或期中分析结果阳性（试验药组优于安慰剂组）的情况下结束试验。 本指导原则中建议的观察期并非强制规定的截止时间点，建议根据药物特征和研究目的，确定合理的观察期，并在试验方案中阐述依据。 （四）评估指标 目前，无论是在临床诊疗中还是在药物临床试验中，对双相障碍严重程度及药物疗效的评估尚缺乏可靠的客观指标。使用经过验证的具有良好信效度的量表是目前通行的评估方法。 目前，建议在双相障碍药物临床试验中采用Young躁狂量表作为躁狂发作主要疗效指标评估工具，采用HAMD或MADRS作为抑郁发作主要疗效指标评估工具。 根据研究目的、药物特征和适应症特点等，可以选择其他量表作为次要疗效指标评估工具，如临床总体印象量表、焦虑评价量表、性功能评价量表、生活质量评价量表、社会经济学评价量表等。在试验方案中，应阐述所选择的量表的合理性依据。 通常，建议以试验观察终点相对于基线的主要疗效指标（量表评分）的变化值作为短程试验最主要的统计学分析对象，其统计学分析结果作为评价药物急性期疗效的最主要的依据。在以药物的维持疗效为研究目的的长程试验中，根据试验设计，可以采用短程试验主要疗效指标的延续观察或者采用复发相关指标作为主要疗效指标。 有效率、缓解率和复发（复燃）率作为人群获益的指标，在药品上市后的临床诊疗实践中具有重要的指导与参照意义。因此，基于主要疗效指标（量表评分）计算所得的有效率、缓解率和复发（复燃）率通常作为关键次要疗效指标，是评价药物疗效的支持性依据。 有效是指治疗后症状减轻，代表出现了有临床意义的疗效。通常，以主要疗效指标（量表评分）变化率≥50%来定义。 缓解是指治疗后症状几乎完全消失或完全消失。通常以主要疗效指标（量表评分）达到某个数值来定义，如Young躁狂量表评分≤5分；HAMD-17评分≤7分或MARDS评分≤12分。 复发是指在经过一段没有或几乎没有症状的时间后，主要精神病性症状的重新出现。在药物临床试验中，复发能够较全面和确切的反映疾病与药物治疗效果之间的关系。复燃是指本次发作时的症状在停止药物治疗后即刻或几乎即刻再次出现或加重，通常用于描述用药时间过短（相对不当的治疗行为）以至于症状未达到良好控制的情况。无论是复发还是复燃都是具有临床意义的指标，可以根据药物特点和研究目的进行选择，需在试验方案中阐述合理依据并给出明确的量化标准。 转相是指处于抑郁/躁狂相发作的患者在治疗（包括药物或其他物理治疗）期间出现符合躁狂或轻躁狂/抑郁发作的症状，符合症状及病程标准，并且症状持续时间超过了抑郁/躁狂相治疗药物的效应持续时间。 目前没有统一的对于双相障碍有效（率）、缓解（率）、复发（率）、复燃（率）、转相（率）等指标的量化标准。建议进行充分调研和文献汇总，结合临床经验与专家共识，确定明确的可操作性的量化标准，在试验方案中进行阐述，并提供依据。 双相障碍治疗药物常见的安全性风险包括但不限于：自杀风险、体重与代谢异常、锥体外系反应、心血管安全性风险、性功能障碍、中枢神经系统症状、血液学异常、撤药现象和药物依赖性等。在临床试验中，建议对已知安全性风险进行监测，同时，根据药物药理学机制及受试者特征，对潜在的其他安全性风险进行监测。 （五）对照药 建议根据研究目的、试验设计类别、评估指标等合理选择对照药。如果采用优效设计，对照药可以是阳性药或安慰剂。如果采用非劣效设计，对照药应包括阳性药和安慰剂，即三臂试验。在三臂试验中，安慰剂可以作为内部质量控制的标准，保证研究结果的可靠性。 通常，阳性对照药建议选择药理学机制相似的药物。全新靶点/机制药物的试验，可以选择国内已上市的、临床应用广泛的、有循证证据的安全有效治疗药物作为阳性对照药。如有原研药品，建议作为首选。 安慰剂对照的临床试验应严格执行试验方案规定的退出与终止程序，最大程度地降低受试者风险。必要时，可考虑在严密管理与监测的精神科病房内开展安慰剂对照的临床试验。 （六）合并治疗 建议对临床试验中的合并用药进行明确严格的规定。对于允许使用的合并用药，无论是试验前即可服用还是试验中允许服用的，均应明确其使用条件，列出可接受的剂量范围及使用期限。 心理咨询、支持性心理治疗和康复治疗等是精神科临床治疗中常见的辅助治疗方式。改良电抽搐治疗（Modified Electronconvulsive Therapy，MECT）等物理治疗，以及光照治疗、音乐疗法、运动疗法、针灸等其他治疗方法也已在临床上广泛使用或开始使用（有些治疗尚未获批适应症）。这些方式本身可能对缓解症状有所助益，也可能会增加安慰剂效应，从而影响对试验药物安全有效性的客观评价，特别是当这些方式的运用在各个研究中心间不统一时。建议根据药物特征及治疗定位，预先在试验方案中明确规定是否允许使用辅助治疗方式，并对试验过程中发生的所有辅助治疗方式进行详细记录，在试验结果分析时，讨论其对药物安全有效性评价的影响。 （七）数据管理和统计分析 统计分析计划中应清晰描述主要指标和次要指标的定义，包括具体观察和测量的方法、观察时点、指标属性。如果主要指标需要通过计算得到，则需给出相应的计算公式。 临床试验的分析数据集一般包括意向治疗分析（Intention to Treat
Analysis，ITT）/全分析集（Full Analysis Set，FAS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）、安全性数据集（Safety Set，SS）。通常，建议同时采用FAS和PPS进行主要疗效指标的统计分析，且要求对二者的结论进行比较分析。 安全性分析的资料主要来源于受试者的主诉、症状、体征以及实验室检查结果等。建议对不良事件采用统一的编码词典进行编码，比如药事管理的标准医学术语集（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）。对不良事件的分析，应按事件发生的频数、频次和发生率描述，进行组间发生率的比较。 期中分析的时点、具体实施方式和所采用的α消耗函数等应当事先制订计划并在试验方案中阐明。对于确证性临床试验，原则上不得进行计划外期中分析。 |
