总局关于发布急性缺血性脑卒中治疗药物临床试验技术指导原则的通告（2018年第28号）

　　为指导和规范急性缺血性脑卒中治疗药物临床试验，国家食品药品监督管理总局组织制定了《急性缺血性脑卒中治疗药物临床试验技术指导原则》，现予发布。

　　特此通告。

　　附件：急性缺血性脑卒中治疗药物临床试验技术指导原则.doc

                             食品药品监管总局

                                 2018年2月5日

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急性缺血性脑卒中治疗药物临床试验技术指导原则

一、概述

脑卒中（1989年WHO定义）为：突然发生的神经功能局灶性缺损的临床症状，症状持续超过24小时，无血管原因外的其他原因。按病理分类可分为缺血性和出血性脑卒中。脑卒中是我国成年人主要死亡原因之一，同时也是单病种致残率最高的疾病，给社会和家庭带来沉重的负担。国内外对于治疗脑卒中药物的研发活跃，临床对脑卒中治疗药物的需求较大。

本指导原则旨在为治疗急性脑卒中的化学药物和治疗用生物制品临床试验的设计、实施和评价提供方法学指导，以期通过规范的临床试验，评价药物的有效性和安全性，为临床治疗的选择提供证据支持。

本指导原则主要适用于急性缺血性脑卒中（急性脑梗死）。缺血性卒中是卒中最常见的类型，其次为出血性脑卒中（脑出血和蛛网膜下腔出血）。缺血性脑卒中和出血性脑卒中是两个不同的病理生理学概念，治疗及预后均有不同，对此应有考虑。本指导原则也可以作为脑出血药物治疗临床试验的参考，但不讨论蛛网膜下腔出血的治疗或短暂性脑缺血发作的复发预防。

对本指导原则的理解首先要基于临床试验的一般要求，包括相关法规的规定和《药物临床试验质量管理规范》以及业已发布的其他相关临床试验技术指导原则。本指导原则属于建议性的，不作为新药上市注册的强制性要求。随着医学科学和医疗实践的发展，疾病诊断、治疗的手段不断改进，药物临床试验的设计评价方法也会随之更新。因而，本指导原则的观点为阶段性的，如果随着医学科学的发展出现了更加科学合理和公认的方法，临床试验中也可以采用，但需要提供相关依据。

需要特别说明的是，本指导原则的建议不能代替研究者根据具体药物的特点进行有针对性的、体现药物作用特点的临床试验设计。研究者应根据所研究药物的理化特点、作用机制和临床定位，在临床前研究结果基础上，结合学科进展以及临床实际，并遵照《药物临床试验质量管理规范》要求，以科学的精神、严谨的态度，合理设计临床试验方案。

二、治疗目标与试验目的

急性缺血性脑卒中治疗的中心环节是尽早恢复血液循环，尽量减少缺血所致的神经细胞病变程度及范围；临床达到减少死亡率及残障率、改善生活质量的目的。然而，已有的临床数据显示，尽管缺血性脑卒中急性期进行溶栓在一定程度上可达到干预缺血半暗带，减少死亡率及残障率、改善生活质量的目的，但目前临床可选用的药物品种不多、治疗效果尚不满意、适用范围有限；另外部分药物的适用范围、适用时间、给药剂量及给药方式仍存在问题，疗效及安全性仍有待进一步证实。目前，急性缺血性卒中的新药研发仍然主要围绕溶栓和神经保护治疗等展开，本指导原则也着力于在这些方面如何提供临床有效性证据进行重点讨论，但也适用于其他作用机制的缺血性脑卒中治疗药物。

三、试验设计要点

（一）受试者选择

应根据研究药物声明的适应症确定目标人群，并反映于入选标准。入选/排除标准必须与特定的研究药物的假设作用机制相关。应该结合药物作用机制，非临床试验和前期临床试验的数据，选择合适的受试者，既要接近与实际目标治疗人群的一致，又要考虑试验条件的限制，要兼顾广泛性和选择性的平衡。依据研究目的，选择时应考虑人口学特征和疾病特征，重点包括以下因素：

1.诊断

应该有明确的疾病诊断标准，选用现行国内外较为公认的标准。诊断试验必须包括适当的头颅影像学检查（如CT或MRI）。

2.年龄

18岁通常作为年龄的低限，年龄的高限应根据药物的可耐受性、药代动力学和药物代谢情况决定。避免年龄偏倚。年轻脑卒中患者获得良好结局的概率大于老年患者，因此，年轻受试者人数的失衡可导致结果偏倚。应进行分层和/或在分析中考虑到这一点。

3.脑卒中严重程度

脑卒中严重程度通常采用NIHSS评分界定。卒中严重程度影响疗效评估，入选患者严重程度要尽量一致。根据研究目的选择入选患者。严重程度差异太大不利于药物对卒中受试者治疗效果的体现。研究的纳入标准可限定在基线水平中度受损的患者。而后循环脑梗死溶栓国际试验中，NIHSS评分上限没有界定。

4.脑卒中亚型

脑卒中亚型影响临床试验设计。皮层和皮层下梗死的药物作用机制不同，可分别设计。缺血性脑卒中常用病因分型为TOAST分型，共分为5个类型:（1）大动脉粥样硬化性脑卒中（LAA）；（2）心源性脑栓塞（CE）；（3）小动脉闭塞性脑卒中或腔隙性脑卒中（SAA）；（4）其他原因所致的缺血性脑卒中（SOE）；（5）不明原因的缺血性脑卒中（SUE）。TOAST分型至今仍为国际公认的缺血性脑卒中分型方法，此外还有多种分型方式均可考虑使用。

5.发病时间的选择

发病时间应从患者最后正常的时间开始计算。溶栓及神经保护治疗药物的特殊性是限制用药时间窗。限制时间窗有利于选择更可能获益的目标患者。缺点是适用人群有限，研究入组速度较慢。时间窗的选择应尽早，时间段尽量均一。对于静脉溶栓类药物，推荐选择发病4.5小时以内的受试者；对于神经保护剂类药物等，推荐选择发病72小时内的受试者。建议参照疾病的特点、既往临床研究的结论，按时间窗分层随机。可以进行新的时间窗探索，但应提供充分的支持性依据并明确告知受试者风险。

6.缺血半暗带

对脑卒中患者最为积极的治疗方法基于广泛接受的缺血半暗带概念。是否存在缺血半暗带及其范围，和已经梗死组织的比例关系等是入选标准、排除标准和剔除标准考虑的要点。多模式MRI+CT影像学的技术可大致估计缺血半暗带脑组织的范围。

7.合并症

对受试人群中存在的可能影响脑卒中病情评价的合并疾病应进行慎重鉴别。应对脑卒中前已存在的疾病进行评估，并采取措施对脑卒中相关的残疾与痴呆、跛行或骨关节炎等导致的其他重叠残疾进行鉴别。应记录可对脑卒中结局产生影响的伴随疾病（例如：发热、高血糖症、低血压和房颤等）。在脑卒中发生前不能独立从事日常生活活动的患者不推荐入选确证性试验。