如果体外研究和其他信息提示需要进行体内代谢相关的药物相互作用试验，则应考虑下述一般性问题和方法。在下述讨论中，底物（S）一词用以表示确定其暴露量是否因使用另一种药物而改变的受试药物，而另一种药物称为相互作用药物（I）。根据研究目的，底物和相互作用药物可以是研究性新药（试验药）或已批准的药物。 体内代谢相关的药物相互作用研究通常是用于比较存在和不存在相互作用药物（I）的情况下的底物（S）浓度水平。研究可以使用随机交叉（如使用S后然后使用S+I，使用S+I后然后使用S）、同种序贯交叉（如使用S后总是使用S+I，或采用相反的顺序）、或平行设计（在一组受试者中使用S，另一组中使用S+I）等方式。对于底物和相互作用药物，可采用下述可能的给药方案组合：单剂量/单剂量、单剂量/多剂量、多剂量/单剂量、多剂量/多剂量。选择其中哪种试验设计将取决于底物和相互作用药物的许多因素，包括：（1）底物和/或相互作用药物的短期或长期使用；（2）安全性考虑，包括药物可能是窄治疗窗（NTR）或非窄治疗窗药物；（3）底物和相互作用药物的药动学和药效学特征；（4）诱导及抑制作用评估。具有抑制/诱导作用的药物和底物，用药时两种药物的暴露量应达到与其临床应用相关的血药浓度水平，包括可能使用的最高剂量。以下各点考虑可能有所裨益：
•
达到稳态很重要。但是当底物或相互作用药物和/或其代谢产物的半衰期较长、且不能使用可以迅速达到稳态的负荷剂量时，则需要使用特殊方法。这些方法包括选择同种序贯交叉或平行设计，而不选择随机交叉研究设计。 •
当相互作用药物为延迟效应，底物和/或相互作用药物需要在稳态下进行研究就非常重要，例如代谢酶的诱导剂和某些抑制剂介导的相互作用，证明相关药物以及感兴趣的代谢产物已接近达到稳态是非常关键的。该证据可通过先于相互作用试验前连续几天的采样研究而获得。尤其当代谢物的半衰期比原形药物长的情况下，达到稳态对代谢物及其原形药物均非常重要。如果原形药物和代谢物均为代谢抑制剂或诱导剂，这一点则更为重要。 •
研究通常可为开放试验（非盲设计），除非药效学终点对相互作用评估具有决定性作用（如不良事件评价容易出现偏倚时）。 •
对于一种迅速可逆的抑制剂，在试验当天，相互作用药物先于底物给药或与底物同时给药都可能增加研究的敏感性。对于机制性抑制剂（代谢后才能使酶灭活的药物，如红霉素），在底物给药之前给予抑制剂能使作用最大化。如果相互作用药物（如抑制剂或诱导剂）的吸收会受其他因素（如胃液pH）影响，那么控制其他变量并通过检测血浆内相互作用药物的浓度以证实其吸收情况是恰当的。 •
当关注两个药物对另一个药物的相互作用时，可以在单个研究或两个独立研究中评价潜在的相互作用，可选择随机三周期交叉、平行分组和同种序贯交叉设计。 •
在体内研究中，不受控制地服用食品添加剂、果汁或其他可影响不同代谢酶和转运体的食物可能导致研究结果不一致，所以在研究期间应避免食用这些食物是很重要的。 例如研究方案可以使用以下声明：“因以下原因可排除研究参加者：入选前两周内使用处方或非处方药物（包括中草药制剂）或酒精”、“研究开始前至少两周直至结束，志愿者将不允许食用或饮用任何含有酒精、葡萄柚或西柚汁、苹果或橙汁的食物或饮料，不得食用芥末科绿色蔬菜（如甘蓝、绿花椰菜、水田芥菜、绿色芥蓝菜、大头菜、包子甘蓝、芥末）和炭烧烤肉”。 临床药物相互作用研究通常采用健康志愿者。在健康人群的发现应当能够预测服用该药的患者人群的结果。基于安全性的考虑，有时不能采用健康受试者进行试验。然而，在某些特定情况下，患者人群更具有优势，这包括考察在健康受试者中不存在的药效学终点的机会。鉴定代谢相关遗传学多态性的表型或基因型，通常在评价具有多态性的酶系的影响时非常重要，特别是CYP2D6、CYP2C19和CYP2C9。药物相互作用（抑制或诱导）的程度可能不同，取决于特殊代谢酶的基因型。当受试者体内缺乏主要清除途径，比如未能显示出对药物的代谢，其他的途径就可能变得重要，此时应对其进行研究。 1.试验药为CYP酶的抑制剂或诱导剂 早期的研究方法主要集中于一组已批准的药物（地高辛、氢氯噻嗪），关注可能发生的合并用药、或相互作用导致的临床后果。随着对代谢相关的药物相互作用机制的进一步了解，可采用更通用的方法进行特定的药物相互作用研究，并获得更具普遍性的结论。在将试验药作为相互作用药物进行的研究中，体内研究最初的底物（已批准药物）选择取决于受相互作用影响的P450酶。在测试抑制作用时，一般应当选用某种与该酶系已知的特定抑制剂合并使用后，其药动学发生显著改变的底物，以评估试验药对底物的影响。底物举例：（1）咪达唑仑（CYP3A）；（2）茶碱（CYP1A2）；（3）瑞格列奈（CYP2C8）；（4）华法林（CYP2C9）（评价S-华法林）；（5）奥美拉唑（CYP2C19）；（6）地昔帕明（CYP2D6）。如果最初研究结果显示研究药物可抑制或诱导代谢，那么根据合并用药的可能性，使用其他底物（代表一系列底物）进行进一步的研究可能是有意义的。如果最初研究结果显示对最敏感底物的抑制作用呈阴性，那么可以推测敏感性较小的底物也应不受影响。 CYP3A的抑制剂可根据合并用药后口服咪达唑仑或其他CYP3A底物在体内血浆中AUC的倍增变化进行分级。例如，如果试验药可使口服咪达唑仑或其他CYP3A底物的AUC增加5倍或更高（≥ 5倍）时，可标记为CYP3A强抑制剂。如果合用试验药（当以最高剂量及最短用药间隔给药时）可使口服咪达唑仑或其他敏感的CYP3A底物的AUC增加2-5倍（≥ 2- 而<5-倍）时，可将其标记为中等强度CYP3A抑制剂。同样，如果试验药（当以最高剂量及最短用药间隔给药时）可使口服咪达唑仑或其他敏感的CYP3A底物的AUC增加1.25- 2倍（≥ 1.25-而< 2-倍）时，可将其标记为CYP3A弱抑制剂。当试验药被确定为CYP3A抑制剂时，适当情况下，可在产品说明书中介绍其与敏感的CYP3A底物或治疗范围较窄的CYP3A底物的相互作用。 当体外评价不能排除试验药为CYP3A诱导剂的可能性时，可用最敏感底物（如口服咪达唑仑）进行体内评价。当给予多剂量试验药后同时口服咪达唑仑（可能已作为体内抑制作用评价的一部分），而结果呈阴性，那么可以推断出该试验药并非CYP3A的诱导剂（除了其并非CYP3A抑制剂的结论以外）的结论。经常采用口服避孕药进行体内诱导评价，然而，由于其并非最敏感底物，故阴性数据也不能排除试验药是CYP3A诱导剂的可能性。 在一项研究中同时给予志愿者CYP酶底物混合物（即“鸡尾酒（cocktail）方法”）是评价药物潜在抑制或诱导作用的另一种方法，但是需要对研究进行适当设计，同时应具备以下要素：（1）底物对各CYP酶具有特异性；（2）这些底物之间无相互作用；（3）对足量受试者进行了研究。鸡尾酒研究所得的阴性结果可以免除对个别CYP酶进行进一步评价的需要。然而，如果最初研究仅对尿液中原形药物与代谢物比值的变化进行了评估，那么所得阳性结果则表明需要进行进一步体内评价，以定量检测暴露量变化（如AUC、Cmax）。鸡尾酒研究的结果可用作其他评估药物对CYP酶抑制或诱导作用的体外和体内研究的补充数据。 |
