2.试验药为CYP酶底物 考察试验药的代谢是否会被抑制或诱导（即作为底物）的试验中，相互作用药物应基于确定该药物代谢酶系的体外和体内研究结果来选择。相互作用药物可选用已知的、重要的代谢途径的抑制剂。例如，如果研究结果显示试验药经CYP3A代谢，而且该酶对试验药的总体消除的影响很重要（超过清除途径的25%）或未知，抑制剂和诱导剂可以分别选用酮康唑和利福平，因为它们在有关作用的鉴别中最敏感。如果研究结果为阴性，则表明该代谢途径不存在具有临床重要性的药物相互作用。如果采用最强有力的特异性抑制剂/诱导剂进行临床试验，结果显示阳性，而申请人希望确定试验药物与其他较弱的特异性抑制剂/诱导剂之间是否存在相互作用、或者对剂量调整提出建议，一般需要进行进一步的临床研究。如果一个药物经CYP3A代谢，且CYP3A抑制剂可使其血浆AUC增加5倍或更高，可认为该药物为CYP3A的敏感底物，产品说明书中应标明其为“敏感的CYP3A底物”，根据药物的暴露量-反应关系，该药物与强效或中等强度的CYP3A抑制剂合用时需注意。如果一个药物是经CYP3A代谢，且其暴露量-反应关系表明合用CYP3A抑制剂引起的暴露量水平增加可能会导致严重的安全隐忧（如尖端扭转型室性心动过速），那么可认为该药物为“治疗范围较窄的CYP3A底物”。 如果某个口服药物为CYP3A的底物，且因被小肠CYP3A广泛代谢而导致口服生物利用度很低，则西柚汁会对其系统暴露量产生显著影响。根据药物的暴露量-反应关系，该药物和西柚汁合用应格外注意。 如果药物为CYP3A或P-gp的底物，并且与贯叶连翘合用时将降低其系统暴露量和有效性，需将贯叶连翘以及其他已知的诱导剂（如利福平、利福布丁、利福喷丁、地塞米松、苯妥英、卡马西平或苯巴比妥）一同列于产品说明书中，因为这些药物同样也可能会降低血浆药物浓度。 如果药物经具有多态性的酶（例如CYP2D6、CYP2C9或CYP2C19）代谢，将慢代谢者与快代谢者的药动学参数进行比较，比较结果可代表该药和这些酶的强抑制剂的相互作用强度，可能无需再进行与强抑制剂的相互作用研究。当以上研究显示具有显著的相互作用时，可能有必要用弱抑制剂进行进一步研究。 在某些情况下，同时评价多种CYP抑制剂对药物代谢的影响非常有意义。例如，当同时符合以下条件时，可进行一种以上CYP抑制剂的相互作用研究：（1）该药物显示血药浓度相关的安全性问题；（2）该药物经多个CYP酶代谢清除；（3）剩余的或不被抑制的药物清除率的比例较低。在这种情况下，多种CYP-选择性抑制剂对药物血浆AUC倍增变化的影响可能远远大于单个抑制剂给药的影响。不确定程度取决于剩余清除率分数（分数越小，抑制剂的影响越大）以及抑制途径的相对清除率分数。然而，如果单个抑制剂的研究结果引起安全担忧（如禁忌证），则无需进行多种抑制剂研究。其他考虑可能包括药物与多种抑制剂合用的可能性。在研究多种抑制剂对药物暴露量的影响之前，非常重要的一点是首先应确定各个CYP抑制剂单个给药的作用并根据计算机模拟方法估计同时使用多种抑制剂的综合抑制效果。基于安全考虑，与多种抑制剂联合使用以评价系统暴露量倍增的研究，应当使用较低剂量的试验药。 对主要CYP酶以及CYP酶对摄取/外排药物的转运体同时产生抑制作用的影响与多种CYP抑制剂有同样的意义。例如，伊曲康唑和吉非贝齐合用时对瑞格列奈系统暴露量（AUC）的显著影响可能由于酶和转运蛋白的集合效应。 3.试验药为P-糖蛋白的抑制剂或诱导剂 在测试试验药是否为P-gp抑制剂或诱导剂的试验中，选择地高辛或其他已知的P-gp底物是恰当的。 4.试验药为P-糖蛋白底物 在测试试验药的转运是否会被抑制或诱导（作为P-gp的底物）的试验中，应对P-gp抑制剂（如利托纳韦、环孢菌素或维拉帕米）或诱导剂（如利福平）进行研究。当药物同时也是CYP3A底物时，需用兼为P-gp和CYP3A的强效抑制剂（如利托纳韦）进行抑制作用研究。 5.试验药为其他转运体底物 在测试试验药的体内处置被抑制或诱导的可能性时（如非P-gp的底物，或除了为P-gp的底物外，还是其他转运体的底物），可适当使用某种多种转运体（如P-gp、OATP）的抑制剂，如环孢菌素。新近有关转运体底物药物（非P-gp的底物，或除了为P-gp的底物外，还是其他转运体的底物）的相互作用研究还包括某些HMG Co-A还原酶抑制剂，如瑞舒伐他汀和普伐他汀。 代谢相关的药物相互作用研究中给药途径很重要。一般应选择计划用于临床的给药途径。当研究药物被开发成多种给药途径时，是否有必要针对所有给药途径进行代谢相关的药物相互作用研究，应当根据预期的相互作用机制以及相对应的原形药物和代谢物的浓度-时间曲线的类似性而决定。如果将来只销售口服剂型药物，那么一般情况下不需要进行与静脉注射制剂相互作用的研究；当然从口服药物和静脉注射药物研究所得的信息对于了解在药物相互作用的总体效应中，吸收和/或系统前清除率对相互作用效应的相对贡献率的大小可能是很有用的。有时，某些给药途径可能会减少信息的有用性。例如，如果肠内CYP3A活性可以明显改变底物的生物利用度，那么底物的静脉给药就不可能显示出底物药物的相互作用。将已批准药物用作底物或相互作用药物时，给药途径取决于当前的上市制剂。 对于底物（试验药或已批准药物）和相互作用药物（试验药或已批准药物）所进行的试验应当以最大的可能性发现相互作用。建议采用试验计划中或已批准的相互作用药物（作为抑制剂或诱导剂）的最大剂量和最短给药间隔。例如，当使用酮康唑作为CYP3A抑制剂时，选择以400 mg/天的剂量、给药数天，就比使用较低的剂量更好。当使用利福平作为诱导剂时，选择以600 mg/天的剂量、给药数天，就比使用较低的剂量更好。出于安全性的原因，在某些情况下，建议在研究中使用低于临床所用量的剂量。此种情况下，申请人应在方案和研究报告中对因使用较低剂量导致试验检测药物相互作用的灵敏度受限进行讨论。 药动学参数变化可用于评估药物相互作用在临床上的重要性。充分了解一般人群或特殊人群中预期的与非预期的药物效应中，剂量/浓度及浓度/效应之间的关系将有助于解释这些研究的结果。在某些情况下，除了药动学测定/参数以外，还可使用药效学终点，例如INR测定（当研究华法林相互作用时）或QT间期测定。 1.药动学终点 在每项研究中，应获得的底物药动学的指标和参数如下：（1）暴露量指标如AUC、Cmax、达到最大血药浓度的时间（Tmax）和其他适宜的指标；（2）药动学参数如清除率、分布容积和半衰期。某些情况下，这些指标对于抑制剂或诱导剂也可能有用，特别是评估两个研究药物之间可能的相互作用的研究。其他的指标可能有助于药物在稳态时的研究（比如谷浓度），以证明用药方法在相互作用发生之前和期间足以达到接近稳态的水平。在某些情况下，对于剂量、血药浓度水平和效应之间相互关系的理解可能使得人们尤其关注某些药动学指标和/或参数。例如，如果临床结果与达峰浓度密切相关（如肾上腺素受体激动药的心动过速作用），此时选择Cmax或其他早期暴露量指标就是最恰当的。相反，如果临床结果与吸收程度的相关性更大，那么就应该首选AUC。采样频率应该足以能够准确测定原形药物和代谢产物相关指标和/或参数。对于底物（无论是试验药还是已批准药物），测定其重要活性代谢产物的药动学均很重要。 2.药效学终点 通常情况下，测定药代动力学就足以进行药物相互作用研究，但药效学的测定有时也能提供额外的有用信息。当受关注的底物的研究终点的药代动力学/药效学关系尚未建立时，或当药效学变化现象并非仅仅是因药动学相互作用所导致（如奎尼丁和三环抗抑郁药对QT间期的叠加作用）时，需要进行药效学测定。大多数情况下，当将已批准药物作为研究中的底物时，应该从其他数据中获知由于药物相互作用使底物暴露量（Cmax、AUC）变化而造成其对药效学的影响。如果需要进行药代动力学/药效学研究，一般需要比经典药代研究规模更大的研究（如QT间期作用研究）。 |
