国家药品监督管理局关于发布抗菌药物折点研究技术指导原则的通告(2018年第31号)
为建立我国抗菌药物研究的技术体系，指导抗菌药物研究相关工作，国家药品监督管理局组织制定了《抗菌药物折点研究技术指导原则》，现予发布。 特此通告。 附件：抗菌药物折点研究技术指导原则 国家药品监督管理局 2018年5月25日
附件
抗菌药物折点研究技术指导原则
一、概述
（一）目的
本指导原则为药品注册申请人和临床试验研究者在规划、设计、实施和监督抗菌药物敏感折点（以下简称抗菌药物折点）研究和敏感标准制定提供必要的技术指导，使安全有效的抗菌药物得以更好更早地用于临床治疗。 （二）意义
抗菌药物折点（breakpoint）用来判断病原菌对药物敏感、中介或剂量依赖敏感、耐药，其结果是临床医生选择抗菌药物治疗病原菌感染的重要依据。我国目前还没有制定药敏折点的相关技术指南或指导原则，抗菌药物临床应用时所采用的折点多是国际已有的标准，对于自主研发的Ⅰ类新抗菌药物等，无国际折点参考，为保障临床医生能根据正确的药敏结果，合理应用抗菌药物，必须进行相关研究以制定药敏折点。 （三）基本研究过程及与抗菌药物研发的整体关系
抗菌药物折点的确立涉及临床前体内外抗菌作用研究、药物代谢动力学研究、临床各期研究等多个药物研发环节，是新药研究中的一项重要内容。折点研究贯穿新药研发全过程，其研究原理可以概括为：在了解药物自身的抗菌特点、对各种致病菌作用强弱后，通过体外和动物试验，或直接通过动物试验，建立药代动力学/药效学（pharmacokinetics/pharmacodynamics,
PK/PD）指数及反映疗效的靶值。并利用此指数、靶值与人体结果有较好一致性的特点，进而建立抗菌药物体外抑菌浓度与预期临床疗效间的关系，最终确定对感染部位使用推荐药物剂量时，该致病菌株能被通常可达到的抗菌药物所抑制的浓度。 制定折点过程中，有些数据可能来源于其他研究项目。如：菌株的最低抑菌浓度（minimal
inhibitory concentration, MIC）值、药物杀菌曲线、抗生素后效应值、药物血浆蛋白结合率、药物人体药代参数等。当使用外来数据时，首先要求数据可溯源。其次，测定、分析方法符合制定折点的要求。如：MIC测定所用方法相同、测定范围需涵盖整个MIC分布；杀菌曲线图能反映出完整的药物浓度对杀菌速率的影响等。 （四）应用范围
本指导原则主要用于指导创新抗菌药物折点研究，目前仅限定为抗细菌药物，对于一些针对特殊病原体的药物，如：抗结核药物、创新抗真菌药物也可参照执行。
二、实验室要求
（一）实验室资质
获得有质控和质量保证的各项试验结果是确定准确折点的基础。 对于开展体外药效学研究的实验室，在进行折点相关的微生物实验时，需要全程伴随质控；同时在实验过程中，尽量采用国际通用的研究方法，使获得的不同地区和国家的数据具有可比性。 对于开展药代动力学研究的实验室，包括生物样品分析、药代动力学统计分析等，同样应建立相应的质量保证体系。 进行感染动物PK/PD指数及靶值确定的动物实验室应为符合国家要求、具有实验动物使用许可证的从事感染动物研究的实验室。 具体要求可参照各项试验相关的指导原则。 （二）人员资质
各项实验人员应具有相应的实验技能与工作经历，经过其所从事专业的培训，熟知实验室的各项管理规范与操作规程，具有满足试验要求的试验能力。 （三）统计与数据管理
执行《抗菌药物药代动力学/药效学研究技术指导原则》和《抗菌药物临床试验微生物实验室技术指导原则》等相关指导原则中关于统计分析与数据管理的各项规定。 （四）注意事项/问题处理
折点建立需运用体外、动物药代、药效、人体药代、临床疗效等多种数据，这些数据随着药物研发逐步积累。多来源的数据可增加代表性与可靠性，但同时也对数据质量提出更高要求。因而，药物研发者应在早期对折点建立方法详细了解，每一阶段的研究中，除应符合各阶段研究要求，还需考虑最终数据的统合，制定较为统一的研究方案与质量控制、保证体系，使研发过程中更多的数据可纳入制定折点中来。如：在早期体外药效学研究中，即开展MIC测定方法的比较研究，最终确定适合研发药物的测定方法并在以后的研究中保持一致。再如：临床研究的同时开展患者PK/PD研究或PPK研究，同时获得多方数据。
三、流行病学界值（Epidemiological
Cutoff, Ecoff）的建立
（一）菌株要求
Ecoff通过测定、合并不同来源菌株的MIC值而分析得到。测试菌株应尽量选取基因背景清楚的菌株，没有严格时间和地域限制。针对该抗菌药物抗菌谱中的临床常见致病菌种，以种为单元进行统计分析。理论上，同一属或科的不同菌种间，如MIC众数相差在2倍或以内，可合并统计。考虑到实用性，也可参考CLSI（http://www.clsi.org）和EUCAST（http://www.eucast.org）的细菌分组方式，即肠杆菌科整体为一统计单元；不动杆菌、葡萄球菌、肠球菌等以属为统计单元；铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、肺炎链球菌等以种为单元。每单元进入统计的野生型菌株不少于100株，其中肠杆菌科、葡萄球菌属等单元，由于其中包含的菌属、菌种较多，每单元测定菌株数一般不少于300株。葡萄球菌属应包含金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌。 （二）测定方法
按照CLSI和EUCAST有关抗菌药物敏感试验稀释法要求，采用肉汤稀释法或琼脂稀释法进行MIC测定。之前药效学研究如已证明2种测定方法无显著差异，可任选一种方法；如之前未做方法学比较研究，需在此进行方法学比较并明确该药物体外药敏试验方法。 药物浓度选择：需要选择较宽的药物浓度范围以涵盖菌株的全部MIC分布，以便画出完整的MIC分布图形。 测定单位数量：MIC测定需在3个或以上不同单位进行。测定前制定统一方案，采用相同的测定方法及相同的材料。各单位测定结果差异不宜过大（MIC分布在正负一个稀释度），如差异过大，需分析原因，重新考评各测定单位等。
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