确定相关性最好的PK/PD指数：分别以3个PK/PD指数为横坐标，药效学数据为纵坐标作图，拟合度最好的即该药物的PK/PD指数。如图2显示AUC/MIC为相关性最好指数，图3显示T>MIC%为相关性最好指数。
需要测定的菌株种类与数量：针对新抗菌药物抗菌谱和预计临床适应症选择，应覆盖主要目标适应症细菌，一般需3～5株，且部分菌株的MIC值应在其野生型分布的高MIC值端。菌种中有药敏试验质控菌株的建议首选质控菌株。 2. 建立体外动力学模型，确立PK/PD相关指数
所建体外动力学模型需满足以下2个条件：（1）至少可模拟出一级动力学的浓度变化，即通过泵速的调节，造成药物浓度呈指数型衰减，可以准确模拟人体血药浓度半衰期；（2）药物浓度动态变化时，保证细菌浓度不被稀释。 通过所建体外动力学模型，采用剂量解析法，测定不同菌种的不同菌株在不同给药条件下菌落数的改变，作图得到PK/PD相关指数（同动物模型研究方法）。 体外动力学模型与动物体内感染模型相比有以下优点：（1）较易模拟人体血药浓度的变化；（2）便于采集多点样本；（3）减少动物的消耗；（4）对在动物体内不易生长的菌种特别有用。缺点是：（1）完全不包含生物体对感染与药物的应答；（2）对技术要求高，有些技术问题，如细菌吸附、污染和过滤层阻塞等，如处理不好会影响试验结果。（3）体外动力学与体内一致性不易把握。因此，如果采用体外动力学模型进行PK/PD相关指数研究，还需对重要数据以动物模型加以确认，但可以减少动物实验时的菌株数量、给药剂量以及给药间隔。此外，体外建模通常是模拟血药浓度变化，当感染部位组织浓度与血浓度差异大时，注意二者间差异，需要时对模型参数适当调整。 （三）确立PK/PD靶值范围
方法基本同于确立PK/PD指数。不同之处在于：（1）根据上述结果适当减少给药频率；（2）加大剂量范围；（3）增加菌株种类与数量，覆盖新抗菌药物抗菌谱中主要菌种，且每种细菌含若干不同MIC值的菌株，甚至包括超出Ecoff的菌株。以此观察随PK/PD指数值改变时药效学数据的变化，依次找到药效学数据处于静态（菌落数没有明显变化）、降低1个log值、降低2个log值时所对应的PK/PD值，此数值范围即PK/PD靶值范围。其上、下限值可认为分别对应临床免疫力正常与缺陷患者。 确立PK/PD靶值同样可以选择直接进行动物实验或先在体外模型中试验，再对重要结果以动物实验验证。 （四）计算机模拟获得PK/PD界值
从早期临床试验中获得健康受试者PK参数，以推荐临床试验用给药方案所对应药代参数，结合体外大样本细菌MIC分布，以动物实验中获得的PK/PD靶值范围作为取得不同临床和微生物疗效的靶值范围，通过蒙特卡洛或其他统计学模型模拟，获得PK/PD指数达到某靶值的累积响应百分率（cumulative fraction of
response, CFR）以及在不同MIC浓度下的达标概率（probability
of target attainment, PTA），以PTA=90%时的MIC值作为PK/PD界值。注意：有效药物浓度一般指游离药物浓度。模拟时需使用可靠模拟软件，药动学参数服从对数正态分布（Log Gaussian distribution），f服从均匀分布（uniform distribution），MIC服从独立分布（random distribution），模拟次数一般不少于5000次。针对不同PK/PD指数，选择相应计算公式。其中f T>MIC%的计算公式中应包含输注时间。健康受试者的PK参数变异较小，临床研究后期，如果获得目标适应症患者的PK数据，可以该数据再进行蒙特卡洛或其他统计学模型模拟，重新确定PK/PD 界值。
五、确立初始敏感折点
分别获得Ecoff和PK/PD 界值，如PK/PD 界值低于Ecoff，要看其位于野生型菌株正态分布的何处。如果落在接近正态分布的高MIC值一端，即按照PK/PD 界值，只有少量野生型敏感菌株被划入“非敏感”范畴，则选择PK/PD 界值作为初始敏感折点；如位于正态分布的中间甚至低MIC一端，则认为此种或此组细菌对该药物“非敏感”，应于抗菌谱中去除。PK/PD 界值高于Ecoff时，可参照已知同类药物中化学结构相近药物的临床折点与Ecoff比值，只要不超过此比值，仍可选择PK/PD界值。如PK/PD界值与Ecoff相差过大，需分析原因，必要时重复部分试验。最保守的PK/PD界值在药物最低使用剂量下得到。所以，给出折点时应注明是在何种剂量下得到。 平衡折点时还应考虑到其实用性，在新药临床试验中，不宜针对一个药物制定过多折点。
六、建立、确定申请上市折点
（一）通过群体药代动力学研究验证初始敏感折点
在临床研究期间，对入选感染患者同时进行群体药代动力学研究（PPK）并与之前体外药效相结合，或直接进行群体药代动力学/药效学研究，在大样本的基础上进行验证。按照稀疏点采样的方法采集不同时间点的血样，同时收集患者的各种信息，建立PPK模型；收集尽可能多患者的细菌药物敏感性试验结果（血和感染部位），进行PPK/PD研究；综合体外药敏结果、药代参数、细菌学疗效、临床转归以及安全性，评价初始敏感折点是否合适。抗菌药物群体药代动力学研究内容、要求及结果分析等详见《群体药代动力学研究技术指导原则》。 （二）患者经典PK/PD研究验证
选择一定例数细菌培养阳性患者，采集完整的药代动力学样本进行药物浓度测定，综合体外药敏结果、药代参数、细菌学疗效和临床转归，对目前所用折点进行评价。但考虑到这种研究所入选患者例数有限，故其结果仅供参考。 临床研究是对初始敏感折点的真正验证，如在期临床试验阶段即出现临床转归与药敏结果不符现象，则应参照临床结果适当调整，并于下一阶段的临床试验中继续验证。如经临床试验阶段的验证，未发现初始敏感折点的问题，则于申请新药上市时提出此折点为该药物的敏感折点。
|
