七、上市后折点标准的评估与修订

随着药品上市后的扩大应用，收集特殊人群的药代、细菌学疗效、临床转归数据，对折点进行评估，并可进一步提出耐药折点，即对于MIC值高出敏感折点一定范围内的细菌，由于药物的生理部位浓集或高于常规剂量，尚可取得临床疗效，通过耐药折点将这部分细菌与耐药菌相区分。当临床失败率超过预期时，应启动对折点的再评估。通常建立的折点可用于各感染部位，但如果药物浓度或渗透性在身体某部位明显不同，则可能需要制定针对此部位的折点。再有，当药物改变临床使用剂量时，应申请相应折点的改变。

八、建立抑菌圈直径与MIC间相关性，确定纸片扩散法的敏感折点

考虑到对于临床微生物实验室，纸片法测定药物敏感性更为灵活方便，因此需完成药敏纸片与MIC相关性的建立工作。如果按照以下要求，未发现药敏纸片抑菌圈与MIC的相关性，则临床试验中仍需使用稀释法测定该药敏感性。

1. 确定纸片所含药物浓度

可以选择已上市同类药物中化学结构相似品种所使用的药敏纸片浓度作为新抗菌药物的纸片浓度。但对于新类别的抗菌药物、理化性质改变较大的药物、药代参数与同类药物相差较大以及初步MIC折点与同类药物不同的药物，需进行预实验确定纸片药物浓度。

选择2～3种浓度纸片，按纸片扩散法标准操作规程，对总共100株不同种类目标细菌测定抑菌圈直径，选择达到以下要求的浓度作为该药物的纸片浓度。

A.对于敏感菌株，抑菌圈直径应>15mm, <45mm；

B.对于耐药菌株，抑菌圈直径很小或没有；

C.纸片敏感折点应落在15～25mm之间。

2. 菌种与菌株数

方案一：测定各种细菌至少500株，其中大部分为抗菌谱所覆盖菌种。菌株应收集自不同地区。除非是针对特定菌种的药物，否则同一种细菌所占比例应≤20%～30%。

方案二：按照CLSI和EUCAST分组，对抗菌谱内细菌，每组测定100株。

抗菌谱较窄的药物可选择方案二。

3. 回归分析

以抑菌圈直径为横坐标，MIC值为纵坐标做分布散点图。当所测菌株MIC值在整个测定浓度范围内呈均匀分布时，可直接进行线性回归，计算相关性。但对于新药来说，通常敏感菌占大多数。这种情况下，需使用误率分析法（error rate-bounded method）。

误率分析时作为分母的菌株数量：MIC值在S～S+2个稀释度范围内的菌株（即图4中阴影部分菌株）或上述全部测定菌株，推荐使用S～S+2个稀释度范围内的菌株。