——关于印发健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则等18项指导原则的通知（国食药监注[2012]122号）附件15 本指导原则是一系列旨在帮助企业开发治疗感染的抗菌药物的指导原则之一，所提供的信息可帮助申办者规划临床研究，设计临床研究方案、正确执行并适当监控临床研究的实施，收集用于分析的相关数据、并对其进行正确的分类与分析。参照本指导原则设计及开展的临床研究应能为管理机构在判断所研究抗菌药物治疗特定感染的安全性和有效性时提供必需的信息。
本指导原则重点关注治疗单纯性和复杂性皮肤及软组织感染抗菌药物的开发。 近年来，管理机构已经针对创新性抗菌药物研发的临床试验设计、实施及结果分析等进行了广泛研讨，并撰写完成了“抗菌药物临床试验技术指导原则”。该项指导原则系抗菌药物临床试验的一般性指导原则，但感染性疾病种类繁多、特点不一，难以在该指导原则中针对特定病种的重要技术内容进行一一反映。 皮肤及软组织感染的多样性和复杂性使得治疗该类疾病的抗菌药物临床试验设计在病例入选、分组、病原菌的收集和处理、结果评价等方面存在较多特殊性，因此，本指导原则为“抗菌药物临床试验技术指导原则”下的一个分支，旨在“抗菌药物临床试验技术指导原则”一般性要求的基础上，结合皮肤及软组织感染的具体特点对该类感染性疾病抗菌药物的临床研发提供参考。 1.研究特征
建议通过能满足统计学要求且有良好对照的多中心试验来阐明药物的安全性和有效性（即类似于或优于已批准药品的有效性）。总样本量中应保证下列各种感染患者的比例不少于20%：单纯性脓肿（simple abscesses）、脓疱疮、疖和疖病、蜂窝织炎。研究治疗这些感染的试验药物的临床试验方案应有十分明确的入选标准、排除标准、疗效定义，应将临床疗效作为该类感染的主要疗效参数。至少50%的临床可评价患者应能同时进行细菌学评价，以获得足够数量的特定致病菌阳性的可评价病例，用以评价针对特定致病菌的总体有效性。 采用仅对一个或两个特殊类别的单纯性皮肤及软组织感染进行了研究的临床试验进行新药上市申请，则应仅批准其用于这些特定感染的治疗。 请注意以下四个要点： l 在细菌培养中观察到仅有暂居菌或定植菌生长的患者不应列入细菌学评价。在药品说明书中【适应症】项下列出的致病菌应是提交的数据中确证的那些致病菌，且该数据也能反映在这些类型皮肤感染中致病性的当今观点。此外，应获得符合要求的细菌学培养样本，以基于该数据得出具有细菌学意义的结论。 l 试验中大多数无法进行细菌学评价的患者通常是那些病原学诊断阳性率低的疾病患者（如蜂窝织炎患者）。通过预先采用严格疾病定义，可支持此类疾病患者作为可能的细菌性感染病例。 l 分析这些感染的治疗效果时，应按照是否采取治疗性外科干预措施来进行分层分析。在某些情况下，可能出现由于研究药物无效而需要采用外科治疗方法作为辅助或后续治疗，以成功治疗单纯性皮肤感染，此时，该病例应评价为治疗失败。
l 数据分析应能总体上确证（通过与独立的95%置信区间检验的提示进行比较）临床可评价患者、以及临床及细菌学可评价患者子集的治愈率。同样，数据分析应能在临床及细菌学可评价的患者子集中确立临床治愈与细菌学清除之间的相关性。 此外，应提交能够充分支持研究药物治疗某种疾病的临床有效性的细菌学数据以及人体药代动力学/药效学数据。此类研究应包括但不限于以下方面，如组织分布研究，该项研究应证实在新药上市申请中的给药剂量下，研究药物或其他替代标记物渗透入皮肤及软组织中的组织浓度，该浓度应达到或超过致病菌的MIC90值，且该浓度应能维持足够长的时间。评估药物在作用部位的渗透（例如，皮肤舱法或微量渗析法研究）情况，可用以支持所选剂量足以产生抗菌作用和临床疗效的证据。 2.复杂性皮肤及软组织感染的研究特征
建议采用满足统计学要求且有良好对照的多中心试验来阐明药物的安全性和有效性（即与已批准的用于治疗这些类型感染的药品或某一治疗方法相比，具有类似或更好的有效性）。在该适应症的研究中，应入选患有感染性溃疡、烧伤、大且严重的脓肿或其他需要同时接受抗菌药物和外科干预治疗的皮肤软组织感染以及深部软组织感染患者。入选的上述各种类型感染的患者的数量应能保证该适应症被批准。采用仅对一个或两个特殊类型的感染进行研究的临床试验进行新药上市申请时，则仅能获准用于这些特定感染的治疗。治疗此类感染的研究药物的试验方案应具有十分明确的入选标准、排除标准、评价标准以及疗效定义，临床疗效应作为该类感染的主要有效性参数。 临床可评价患者中，应至少有50%的细菌学可评价病例（复杂性皮肤感染患者的细菌阳性率通常会更高些），以获得足够数量的特定致病菌阳性的可评价病例，用以评价药物对特定致病菌的总体有效性。治疗结果分析应按照是否采取治疗性外科干预措施进行分层。某些情况下，可能出现由于研究药物的失败而需采用外科治疗方法作为成功治疗这种感染的辅助或后续治疗，此时，该病例应被评价为治疗失败病例。 3.关于药动学/药效学研究的考虑
如果以往未开展此类研究，则应通过感染的体外模型或动物模型评估药物的药动学/药效学（PK/PD）特征。临床试验开始之前，申办方需要确立与抗菌活性相关的以及与获得预期终点目标所需的PK/PD指标。临床前PK/PD的评估结果应与1期临床试验时的PK评估结果综合考虑，以确立2期和3期临床试验评估时的最佳给药方案。我们推荐早期临床试验（例如，2期临床试验）选择剂量-疗效试验设计，以便在选择药物剂量时权衡其效益与风险，确保不会使用次优剂量或过多剂量（超过最佳疗效的使用剂量），通常可防止出现非预期或非认知的剂量相关毒性作用。
在2期和3期临床试验中，申办方应考虑采用群体药代研究方法进行稀疏采样，从所有患者中抽样，以便评估每名患者中的药物暴露情况。在2期临床试验中收集的PK相关信息可用于探究暴露-疗效的关系，以便在3期临床试验的进一步评估中选择合理的给药方案。在3期临床试验中收集的PK相关信息可用于解释在临床试验中可能出现的各种疗效或安全性问题。 应根据3期临床试验中患者的群体PK模型进行一项回顾性暴露-疗效分析，以此评估PK/PD指标与观察到的临床和微生物学结果之间的关系。还应当探究药物暴露和临床相关不良事件之间的关系，以识别不同给药方案（如适用）和特定患者人群（例如，肾功能受损患者）的潜在风险。 4.病种的定义
由于皮肤及软组织感染的多样性，很难对每一种疾病分别进行研究。此外，由于很多类型的皮肤及软组织感染常常是由相同的致病菌引起（例如，浅表皮肤软组织感染、脓疱疮、丹毒、疖和疖病、蜂窝组织炎,以及单纯脓肿，均主要由化脓性链球菌或金黄色葡萄球菌引起），且对相似的抗菌药物治疗产生相似的效应，因此可在对皮肤及软组织感染的研究中对该系列疾病进行研究，或可在两种宽泛类别中进行研究。分类的名称为“单纯性皮肤及软组织感染”以及“复杂性皮肤及软组织感染”。 单纯性皮肤及软组织感染包括单纯性脓肿、脓疱疮、疖和疖病、痈、丹毒以及蜂窝织炎。在临床试验中应不包括通过简单外科处理即可治愈的感染，如孤立（意指单一孤立区域的感染）的疖肿或毛囊炎。 复杂性皮肤及软组织感染包括累及深层软组织的感染或需要有效外科干预治疗的感染，如感染性溃疡、烧伤、以及大且严重的脓肿或伴随导致治疗效果复杂化的严重基础疾病。在某一解剖部位的浅表感染或脓肿，如直肠区域，由于厌氧菌或革兰阴性致病菌累及该部位的风险较高，故应被视作复杂性感染。 临床上也存在一些难以归类至以上两大感染类型中的情况。此外，也存在不属于这两种类型的情况：烧伤患者中活动性感染的治疗或在相同试验组内感染的预防性治疗等。一些罕见的感染（如坏死性筋膜炎），因为存在可能影响抗感染药物疗效正确评价的基础病情（如特应性皮炎或湿疹的继发感染）、或患者存在免疫缺陷（如中性粒细胞缺乏患者发生坏疽深脓疱病）、或者与假体（prosthetic）材料相关的感染（如导管隧道感染）等使感染复杂化的情况，均不应包括在关键的临床试验中以支持新药的批准。尽管在此类病情下与某一药物疗效相关的数据是十分有价值的信息，但罕见性和/或涉及到的复杂因素将使研究药物的正确评价变得十分困难。某些浅表性的损伤应是广泛程度达到需要接受抗菌药物治疗要求的病情。
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