1.治疗前访视
细菌学检测：在入选时，所有患者（不管疾病类型）均应获得相应的样本培养检定结果。并需注意以下几点。 对于浅表皮肤感染、开放性脓疱疮、以及开放性浅表伤口感染，在对感染区域进行严格清创后，从病变的基底部取一拭子送需氧菌培养即可。但是，如果该损伤所处解剖部位的潜在致病菌为厌氧菌（如直肠区域损伤或术后伤口有恶臭分泌物）时，也应进行厌氧菌培养。对于分离的潜在致病菌应进行抗菌药物敏感性试验。 对于蜂窝织炎及丹毒，应获取穿刺针尖端的针吸物作为培养标本，送需氧菌培养及抗菌药物敏感性试验。此外，还应获得两套需氧培养的血标本。 对于复杂性的皮肤及软组织感染，应在感染的烧伤、溃疡或伤口的邻近区域获得深部培养标本（如来自于活检、针吸、手术获得的标本或体液/脓液）。不接受拭子取样。根据临床表现的提示，将标本送需氧菌、厌氧菌、分枝杆菌及真菌培养。对于厌氧菌培养，应遵守正确的厌氧运输方法。此外，在给药前应获得两套血培养标本（需氧和厌氧）。对分离到的致病菌应进行药敏试验。 在确定患者的细菌学可评价性时，只有被认可是致病菌的细菌才被视为有效。治疗前培养为暂居菌或定植菌的患者应被判为细菌学不可评价。在研究启动前，申办者应制定一份可接受的致病菌列表，并应与SFDA进行讨论。这对于可能致病菌数量很大的复杂性皮肤及软组织感染而言十分重要。 在各种情况下，标本的革兰染色是有帮助的，应当鼓励。在先前使用了抗感染治疗的病例中，尤其重要。 安全性研究：具体内容请参见《抗菌药物临床试验技术指导原则》。 先前的抗感染治疗：如前所述，如果培养显示致病菌持续存在，那么，即使先前（直至入选当日）采用了抗感染治疗，也是可以接受的。由于许多皮肤及软组织感染（如蜂窝织炎）的炎症恢复缓慢，因此，若无阳性培养结果，而单凭临床表现即入选先前接受过抗感染治疗的患者是不妥当的。 2.治疗中访视
治疗期间的评价：具体内容请参见《抗菌药物临床试验技术指导原则》。应注意的是，研究期间评价的次数及时间点可能因研究药物及诊断结果（单纯性或复杂性）不同而异。另外，如果研究方案有明确限定，也允许同时使用其他干预措施（如每日清创、换药等）。此类干预应被视为标准护理，且仅当其可能有助于研究药物的有效率时不能使用。在某些情况下，干预措施的采用应被视为临床治疗失败的征象。应就这些情形的定义与SFDA进行讨论并在研究方案中列出。例如：治疗开始后数天进行了未曾计划的脓肿切开及引流。 在静脉给药药物可转换为口服药物的情况中，申办者应在研究启动前与SFDA讨论患者需要符合哪些标准才可以转换。常用标准是根据无发热期及皮肤感染的表现。在进行转换前，应进行全面的评价（包括获得细菌学标本进行培养和革兰染色）。 3.治疗结束访视
医疗相关问题:详细内容请参见《抗菌药物临床试验技术指导原则》。关于药物研究，需考虑以下几个要点： （１）患者接受的疗程应在推荐疗程的80%～120%之间； （２）患者接受的疗程长于方案规定疗程的情况可能经常出现。通常，如果接受的疗程大于方案规定疗程的120%以上时，则该患者应视为无法评价。但是，如果治疗延长的情况（指大于规定疗程的120%）经常出现，则可能要求申办方推荐一个更长的疗程。 （３）如果研究方案明确规定，且患者被正确地随机化，那么每日换药及应用局部消毒药物（如聚维酮碘，商品名Betadine）应是允许的。 4.治疗后访视
时间：治愈检验的访视时间（该访视评价应用于评价临床及细菌学疗效）应在试验药的组织浓度降至致病菌MICs值以下至少7天之后。因此，对于多数抗菌药物，治愈检验随访的适当时间窗应在治疗结束后7～14天。对治疗结束后数天内组织浓度仍较高的药物，14～21天的时间窗可能更合适。更详细的信息请参见《抗菌药物临床试验技术指导原则》的相关章节。 评价: 所有在治疗前和治疗中访视时进行的临床评价均应在随访访视中进行。若病例报告表或表格仅允许研究者声明患者是否被治愈/改善/未治愈，而没有留出足够空间来报告临床评价的具体情况，则SFDA可将所有这些患者判定为无法评价病例。 如果有病灶可获得标本培养，则在随访访视时应当取得所有患者恰当的细菌学标本。若皮肤感染已愈合而无法获得细菌学标本时，这些患者应被判定为假定清除病例。所获得的标本应当按照治疗前访视时相同的方法进行培养。所有随访培养中需关注的一个重点是考察是否出现对试验药物的耐药性。因此，应对随访培养中分离出的致病菌进行抗菌药物的药敏试验。 安全性研究的需要，以及所需安全性研究的类型应取决于试验药物，并应在研究启动前与SFDA讨论。 试验药物需要表现出临床及细菌学的疗效方可获准用于治疗复杂性或单纯性皮肤及软组织感染，为此所有患者应进行治疗前细菌标本的培养。但是，有一定比例的治疗前培养不可避免地会显示无病原菌生长，因此，根据以下具体情况，可将患者分为既可临床评价，又可细菌学评价者，或仅可临床评价者： 1.临床结果
应满足下列标准： l 未违反入选/排除标准； l 获得了治疗前细菌培养； l 提供了患者的感染区域/病变的充分描述（如前所述）； l 足够长的疗程，即达到方案规定疗程的80%～120%（通常以“日”表示，而不是剂量）、或治疗中被认为是治疗失败的患者但至少治疗了两整天; l 没有合并使用其他抗菌药物治疗； l 足够的随访访视（达到治愈检验访视点或在该访视点之后），在患者记录中提供了感染区域的完整描述，并获得了标本的培养（获得适当部位的培养）。 2.临床及细菌学结果
l 符合前述的临床标准； l 在适当的治疗前标本培养中有病原菌的生长，并进行了药敏试验； l 适当的随访访视，复查培养及药敏试验（获得适当的部位的培养）。 3.疗效结果
应对每例患者分别进行临床和细菌学评价。疗效的选项应是治愈（或细菌学疗效为“清除”）或未治愈（或未清除），将所有无法评价的患者视为无法评价。 4.临床疗效
患者在治愈检验访视中（或此次失访但在较后日期中）观察到下列情况，应被视为治愈： 感染的所有体征和症状完全消失，或改善达到不需进一步抗菌治疗的程度。 5.细菌学疗效
应在患者和致病菌水平均进行细菌学疗效评价。患者在治愈检验访视中（或此次失访但在较后日期中）观察到下列情况，应被视为其致病菌已经被清除： l 治疗后未培养出治疗前检测到的致病菌或新的潜在致病菌；或 l 由于充分的临床疗效导致无法获得治疗后培养的标本； 所有临床失败病例均应复查细菌培养及药敏试验，尤其是在发生耐药并非罕见的年代。 6.临床及细菌学疗效的辨别
在绝大多数病例中，临床及细菌学治愈率应当一致;当不一致时，应提供相应解释。有以下两种情况： （１）临床治愈/细菌学未治愈： 在此类情况下，应考虑复查的阳性培养结果是真正的致病菌还是定植菌/污染菌的生长。在大多数皮肤及软组织感染（如烧伤）中，最常见的致病菌也是常见的皮肤菌群，这可使培养结果的评价变得困难。 （２）临床未治愈/细菌学治愈： 在复杂性皮肤及皮肤软组织感染中，无论基础疾病或基础疾病过程（如褥疮时所见）中产生的大量炎性物质可使对患者进行充分的临床评价变得困难。在此类情况下，应考虑设定更长的治疗后随访期。但是，不存在单独以细菌学疗效作为临床疗效的证据。 7.综合疗效
这是指综合的有效性结果，被判定为临床治愈及细菌学清除的患者被称为总体治愈。其他所有结果的组合均被视为无效。大多数患者的临床和细菌学疗效是相同的，如有差异，应尽力解释。有关治疗效果更详细的信息请参见《抗菌药物临床试验技术指导原则》。 8.安全性结果
详见《抗菌药物临床试验技术指导原则》。 （七） 统计学考虑 参考文献 1. U.S. Food
and Drug Administration. Guidance for Industry：Uncomplicated
and complicated Skin and Skin Structure Infections－Developing
Antimicrobial drug for Treatment. http://www.fda.gov，1998-07 2. U.S. Food
and Drug Administration. Guidance for Industry：Evaluating
Clinical Studies of Antimicrobials in the Division of Anti－infective of Drug Products. http://www.fda.gov，1997-02 3．EMEA: Note for Guidance on Evaluation
of Medicinal Products Indication for Treatment of Bacterial Infections[EB/OL]. http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/055895en.pdf, 2004-4-22. 4. FDA. Clinical Development and Labeling of Anti-Infective Drug
Products[EB/OL]. www.fda.gov/cder/guidance/ptc.htm,
2001-3-8. 5.Smith C., Burley C., Ireson M. et al. Clinical
trials of antibacterial agents: a practical guide to design and analysis. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 1998; 41: 467–480. |
