治疗脂代谢紊乱药物临床研究指导原则(国食药监注[2012]122号)

五、设计策略

与其他用于心血管疾病药物的临床研究相比，用于脂代谢紊乱患者的新药研究原则上没有区别。

在筛选期后，研究随机分组前必须有一个膳食导入期。试验的入选标准和入选方法的可靠性应当经过验证，应该考虑到目标人群和检测准确性等因素。在研究单药治疗时，原有的调脂治疗应在该阶段开始时撤药，并需要充分的洗脱。应记录膳食供给、食品及运动习惯，并在整个试验期间维持不变。

（一）药效学

研究应当至少包含耐受性、作用时间和相关血液动力学参数的评估。进一步的研究需要根据药物作用机制和动物毒理学数据进行设计，如白内障的临床前期证据和肌病症状体征的发生。

（二）药代动力学

应当与药代动力学相关指导原则的要求相一致。调脂药物的研究应当特别注意与其他药物药代动力学的相互作用。

（三）治疗性研究

1.探索性研究

剂量探索研究一般应该遵循随机化、安慰剂对照、双盲的原则，且至少研究3种剂量以便建立临床有效的剂量范围及最佳剂量。对于大多数剂量探索研究，一般采用固定剂量的平行组设计方法。剂量组的设置应该能显示不同剂量之间调脂效应的差别。在老年人和高风险患者中，剂量调整方案应该清晰阐明。研究周期一般从4周到3个月。

2．确证性研究

2.1 单药治疗

在确证性试验中大多数采用活性对照，因为安慰剂对照不再适用于该领域的大型研究。应当根据药理学分类、调脂效应类型和适应症选择合适的对照，对照药的疗效和安全性应该经过自身的临床试验进行确认，并具备同种适应症。在同一种类药物内进行比较时，应注意对照药的剂量是否合适。非劣性试验界值的设定和临床差异性均应综合考虑。包含安慰剂的三臂研究（短期）可能是有价值的，这取决于起始治疗研究中疗效的大小。

确证性试验中，剂量的调整方案须根据在目标人群中进行的剂量探索试验来确定。研究周期取决于其预期结果，剂量滴定和达到最大效果的时间，但应该至少持续3至12个月。应根据试验方案所确定的用药原则调整剂量，并且每个剂量水平的治疗持续时间应当足够长，以便在进一步改变剂量前评估应答效应。

以临床获益为终点的试验，应该选择已显示临床获益的调脂药物进行比较研究。这些研究通常需要较长时间。

2.2 调脂药联合治疗

调脂药物的联合用药应当在任一成分均无充分有效反应的患者中进行专门研究，采用安慰剂为对照。反应率应根据要求的调脂效应进行定义并符合当前公认的标准。在新药仅用于与现有药物联合用药的情况下，目标人群预期由上市药物标准剂量单药治疗控制不充分的患者组成。原则上，联合用药策略不能根据其对LDL胆固醇和其他脂代谢参数，特别是单独对TG和HDL-C的作用就被批准作为一线治疗，除非申请者能够证明该策略在发病率和死亡率上的获益。

六、安全性评价

临床试验期间发生的所有不良事件必须完整记录，并分别分析不良事件/反应、脱落、治疗期间死亡的患者以及临床实验室结果。

基于药物作用机制以及其他药物中所见的潜在安全性信号，特定靶器官安全性监测应当反映非临床和临床研究结果。特别注意以下方面：

（一）肝脏

应注意药物性肝炎的症状和体征，并常规检测ALT、胆红素和其他肝脏生化指标，并分别根据平均改变及数值大于1倍和大于3倍正常参考值上限的患者数量进行分析。除非是禁忌症，应当提交既往有肝损伤，特别是肝硬化患者的信息。

（二）肌肉

不同种类的调脂药物均被发现与CK升高及肌肉相应症状。应当特别注意肌病的症状和体征。常规检测CK水平，并分别根据平均改变及数值>l倍、>3倍、>5倍和>l0倍正常参考值上限的患者数量进行分析。由于严重肌病罕见，因此，应考虑上市后监测CK和肌肉症状。

（三）肾脏

临床前数据已提示调脂药物对肾小管细胞存在肾毒性效应，因此临床试验中必须监测肾功能和蛋白尿。

（四）死亡率和心血管发病率的长期效应

在短期、小样本的研究中，非心血管发病率和死亡率在研究间可能并不一样（即使是显示阴性效应时），因此要观察对死亡率和心血管发病率的长期效应。不同性别和年龄组足够多的患者群应持续暴露于药物至少一年，但最好更长时间。患者人群应当代表了经常给予调脂药物的临床疾病，例如糖尿病、缺血性心脏病和高血压。应当有充分的安全性数据以排除新药对死亡率的任何可疑不利影响。当药物属于新的作用机制时，这个要求可以获得特异相关性的结果。来自临床项目的关于死亡率和心血管发病率的有效数据应当进行彻底分析，也应考虑临床前数据及来自其他相同类别或不同类别调脂药物的结果。一种新的调脂药物仅在对死亡率和发病率没有不利影响时才能注册。否则，将强制要求进行额外的研究来阐明药物对这些参数的影响。

七、药物相互作用研究

应当通过一般的联合药物治疗临床研究以及特定的临床研究进行相互作用研究，药物各成分和活性代谢产物也应加以考虑。不同调脂药物的联合用药可能增强有效性，但也可能增加不良反应，特别是由于药代动力学和/或药效学的相互作用导致发生肌病和/或肝功能障碍。这同样适用于调脂药物与已知导致肝、肌肉和肾脏等器官损伤的非调脂药物联合用药的情况，特别是在具有高心血管事件风险患者中经常合并的药物，例如抗血小板药和口服抗凝血药。特定药物相互作用研究取决于新药的药代动力学和药效学特性。影响其吸收（如抗酸药）和代谢（如环孢素、细胞色素P450酶抑制剂），以及与维生素K和口服避孕药/激素替代治疗（HRT）的药物相互作用研究也应加以考虑。