——关于印发健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则等18项指导原则的通知（国食药监注[2012]122号）附件17 肝功能损害患者的药代动力学研究技术指导原则
--研究设计、数据分析、给药剂量调整和说明书撰写 本指导原则为药物研发者和申请者评估肝损害对药物药代动力学（PK）的影响提供推荐方案。在适当的情况下，本方案也可用于评估肝功能损害对药物（包括治疗用生物制品）药效动力学（PD）的影响 。本指导原则讨论了： ·什么情况下应该进行或不应该进行该类研究； ·为确定肝功能损害对药物药代动力学的影响而推荐的研究设计和实施； ·参与研究的患者人群选择标准； ·研究结果的分析、解释、报告，在药品说明书中对研究结果的描述。 本指导原则未考虑肝病治疗药物安全性和疗效的评估方法，也未考虑如何评估药物是否具有肝毒性。 包括本指导原则在内，由国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）发布的各项指导原则不具有法律方面的强制性要求，而只是代表了其对本问题的最新看法，是一种建议性文件，除非在已经发布的药政法规或法律要求中进行了专门的说明。指导原则中的“应当”意味着建议或者推荐使用，而非强制要求。 二、背景 通过多种氧化和结合代谢途径，以及药物原型或代谢产物通过胆汁排泄，肝脏参与许多药物的清除。肝功能损害引起的药物排泄和代谢活动的改变，可能导致药物蓄积，或在少数情况下无法形成活性代谢物。 许多生物医学文献中的报道已经证实，肝脏疾病可以改变药物吸收和处置（PK），也可以改变其有效性和安全性（PD）。这些报告是基于在常见肝脏疾病患者中进行的一些研究的结果，诸如酒精性肝病、乙肝病毒和丙肝病毒所致的慢性感染，以及较少见的疾病如急性丁型肝炎或急性戊型肝炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、以及α1-抗胰蛋白酶缺乏症等肝病。肝病还可以改变肾功能，即使肝脏不是主要的排泄途径时，也可造成药物及其代谢产物在体内的蓄积。肝病也可以改变药效动力学作用（例如在肝功能衰竭患者，某些药物可使脑病的发生率增加）。疾病对肝功能的特定影响通常都描述不详且极其多变，尤其是对药物PK和PD的影响。 对于主要通过肾脏清除的药物，肌酐或肌酐清除率等已成功用于调整给药方案。已经对肝功能的类似测定进行了探索，包括受肝脏影响的内源性物质如胆红素和白蛋白，或功能性指标如凝血酶原时间，或肝脏对标记底物［如安替比林（Figg et al.,1995）、吲哚菁绿（ICG）（Figg et al.,1995）、单乙基甘氨酸二甲代苯胺（MEGX）（Testa et al.,1997）和半乳糖］的清除能力。对有关临床指标也进行了探索，包括腹水或者脑病、营养状况、外周性水肿、以及纤维化的组织学证据，或复合变量，如酒精性肝硬化和门静脉高压的Child-Pugh分级（Zakim and Boyer 1996; Pugh et
al.,1973）、原发胆汁性肝硬化和原发硬化性胆管炎的Mayo风险评分（Dickson et al.,1989;Wiesner et al.,1989），以及急性酒精性肝炎的Maddrey-Carithers判别函数（Maddrey et
al.,1978;Carithers et al.,1989）（见附录）等。尽管付出了巨大的努力，但是，并没有任何一种单一的测定或者组合测定能被普遍地应用于临床以评估肝脏损害对药物的药代和/或者药效的影响。 总的来说，临床上尚没有有效地预测药物PK和PD的肝功能指标。但是，在药物开发期间，在肝功能受损患者中进行的临床研究可提供一些信息，有助于确定这些患者的起始剂量。在认识到密切观察和逐渐加量对任一特定患者达到最佳剂量而言都是至关重要的情况下，这些资料是能够被合理使用的。 如果肝脏代谢和/或排泄的量占原型药物或活性代谢产物清除量的相当大部分（大于所吸收药物的20%），本指导原则推荐在肝功能损害患者中进行PK研究。如果药品说明书或文献资料提示该药为一种治疗范围窄的药物时，即便该药物和/或活性代谢产物经肝脏消除的量较少（＜20％），本指导原则也建议进行肝脏损害患者的PK研究。如果药物的代谢情况不明，并且其他资料也不足以说明肝脏清除途径是次要途径时，则考虑该药在体内被广泛代谢。 对于一些药物，肝功能损害不大可能会使其PK的变化达到足以需要调整剂量的程度。在这种情况下，通过研究来证实这种推测通常并不重要。如下药物特征可以支持这一结论： ·药物完全通过肾脏清除途径排泄，不涉及到肝脏。 ·小部分药物（＜20％）在肝脏代谢，并且药物治疗范围宽，因此，肝脏清除能力的轻度损害不会直接或通过增加与其他药物的相互作用而产生药物毒性。 ·药物为气态或挥发性的，并且药物及其活性代谢产物主要通过肺部清除。 对于仅单剂量使用的药物，一般不需要进行肝脏损害患者的药代动力学研究。 四、研究考虑要点 本指导原则的如下部分主要集中于基本全面研究设计（A部分），简化研究设计（B部分），和群体药代动力学方法（C部分）。 要对各种程度的肝功能损害制定具体的给药建议，就应当在3个Child-Pugh分级（轻度、中度和重度）的患者和对照组中进行研究。为使研究设计能够提供可评价的数据，每个组中至少应有6例可评价的受试者，并要考虑到B项中所有其他需要考虑的问题。 1.研究对象
与血清肌酐或肌酐清除率用于不同程度肾脏损害的分类一样，本指导原则推荐采用Child-Pugh分类方法对患者的肝损害程度进行分类。在为此目的而评价的患者中，肝功能受损（而不是其他一些基础疾病）是使Child-Pugh分级指标（胆红素、白蛋白、凝血酶原、脑病及腹水）发生变化的原因，这一点非常重要。例如在转移癌患者中，低白蛋白血症、脑病以及腹水可能与癌症恶液质或癌转移至脑或腹膜相关，而不是与肝功能受损相关。评估不同程度肝功能损害的其他方法也许适用，但是，每位患者都必须包括Child-Pugh分类。 同样，基于上述数据，一般来说，包括对照受试者和Child-Pugh分类为中度患者的研究设计比较适宜。在这种情况下，分级为中度患者的研究结果也适用于Child-Pugh分级为轻度的患者，但是在重度患者中，按照该结果制定的给药方案则是禁忌的（详情请见产品说明书部分）。 本指导原则的主要目的是帮助申办者和申请者，根据某个药物在肝功能正常患者中的药代特性，明确在肝功能受损患者中，药物及其活性代谢产物PK和/或PD的变化是否会达到需要调整该药剂量的程度。因此，肝功能正常对照组的受试者应来自于目标治疗患者，而不是年轻、健康志愿者。在可能的情况下，在年龄，体重和性别方面，对照组人群需要与患者相似。依据药物的不同，还应考虑其他可能显著影响所研究药物PK的因素（如：饮食、吸烟、喝酒、伴随给药、种族）。如果患者在研究期间有合并用药的情况，在数据分析时，就要仔细评价合并用药对PK或PD的影响。对于由遗传多态性酶（比如CYP2D6或CYP2C19）介导代谢的药物，在分析研究结果时，申办者需要考虑入选受试者的代谢状况。在入选前，除标准临床实验室检查外，还强烈要求申办者和申请者采用合适的指标对肝脏血流量和/或内在清除率进行评估。 要入选足够数量的受试者进入研究，对照组和中度肝损害组至少各有8名受试者，以提供可评价的数据。 |
