2.给药方案
依据具体情况，研究肝脏损害对药物处置影响的临床试验可以设计为单剂量或者多剂量研究，对原型药物和任何活性代谢产物的PK进行评估。在多剂量研究中，对PK的评估适宜在稳态时进行。当已有证据显示通过单剂量数据可准确预测原型药物及活性代谢物的多剂量PK时，进行单剂量研究可满足要求。预计患者体内的药物及其活性代谢物的浓度呈现线性和非时间依赖性的PK特征时，就可以进行单剂量研究。当已知药物或者一种活性代谢物表现为非线性或者时间依赖性PK特征时，需要进行多剂量研究。尽管一般将计划的临床给药剂量推荐为研究应用的适宜给药剂量，但是，如果存在血药浓度增加会出现药物毒性的顾虑，则应降低肝脏损害患者的给药剂量。如果一种药物存在多种给药途径，就肝脏损害对候选药物的消除影响而言，应该选择提供信息最多的那个给药途径。 3.样本采集和分析
血样采集的持续时间需要足够长，以便确定药物及其活性代谢物的终末半衰期，与对照人群相比，在肝脏损害病人的采血时间可能要延长。对于那些可以被肝脏大量摄取（摄取率＞0.7）和高血浆蛋白结合率（未结合部分＜10％）的药物，建议至少在血浆浓度的谷值和峰值处测定游离药物比率。清除率和分布容积参数应以血浆/血清/血液中的游离药物浓度和药物总浓度两种方式进行表述。所采用的分析方法需要有足够的灵敏度和特异性，以便对原型药物及其活性代谢物进行分析。对于具有立体化学性质的药物，应该考虑到药物代谢的立体选择性和对映异构体的蛋白结合情况（FDA 1992）。 （三）群体药代动力学研究方法 如果（1）在2期和3期临床试验中没有排除肝功能改变的患者，并且（2）在患者中采集到了足够的PK信息，可以确定其PK特征，那么在2期和3期试验中的群体PK筛选可用于评估肝功能改变（作为协变量）对PK的影响。如果采用群体PK方法，应对2期和3期研究中患者的脑病、腹水、血清胆红素、血清白蛋白和凝血酶原时间（Child-Pugh分级组成部分）或者相似的一组肝功能指标进行评估。群体PK研究应包括以下特征（features）： ·预先计划的对肝脏损害影响的分析； ·对肝脏疾病严重性的适当评价； ·足够数量的患者和对肝脏功能范围的充分代表性，以使研究可以检测到足够大的PK差异，因而可以调整给药剂量； ·在适当的情况下测定未结合药物浓度； ·测定原型药物及其活性代谢物。 如果研发者试图采用上述结果支持肝功能损害患者不需要调整剂量的结论，这些特征是非常重要的。申办者和申请者可参考群体药代动力学研究的有关指导原则，以获得有关群体PK研究设计和实施的更多详细资料。 在评估肝脏功能改变对药物影响的研究中，特别是在没有获得浓度-效应数据或者需要考虑肝脏功能改变可能会改变PD效应时，药效学评估是有用的。在选择PD终点时，建议与合适的SFDA审评人员进行讨论，并且该终点需要以药物及其活性代谢物的药理学特征为依据。 数据分析的主要目的是评估肝脏损害对药物及其活性代谢物PK的影响，可能的话，将有关的PK测定结果或者参数，如血浆药物浓度曲线下面积（AUC）与特定的肝脏功能指标或者肝脏功能分组（如Child-Pugh）进行关联分析。从这些信息中可以获得肝功能损害患者的推荐给药剂量。 需要对血浆药物浓度数据（和尿药物浓度数据，如果已收集）进行分析，以评估测定结果或药物及其代谢产物PK的药代参数（如：AUC、峰浓度（Cmax）、表观清除率（CL/F）、肾脏和非肾脏清除率（CLR和CLNR）、表观分布容积（VdZ或者VdSS）、终末半衰期（t1/2））。如果有关联的话，测定结果和参数可以用游离药物浓度表示［如，与游离药物浓度（Clu/F=Dose/AUCu，其中下标“u”为游离药物）相关的表观清除率］。可采用非房室和/或房室模型方法对参数进行估计。 与肾脏损害和药物处置间关系的测定方法相反，经验显示，建立一种或一组肝功能指标以预测药物的PK改变是非常困难的。尽管如此，仍应采用线性与非线性模型探索肝脏功能异常指标（如肝血流量、血清白蛋白浓度、凝血酶原时间或Child-Pugh的总体损伤分级）与所选择的药代动力学参数（如总体清除率、口服清除率、表观分布容积、游离药物清除率或游离药物浓度-时间曲线下剂量标准化面积）之间的相互关系。如果某些相关性依赖于分类变量（如Child-Pugh），则采用连续变量回归方法描述肝损害与PK参数是合适的。典型的模建结果包括选定模型的参数估算值及其精密度量值（标准差或置信区间）。此外，还需要预测误差估算值，用以评价模型的合理性。 （三）推荐给药剂量的制定 肝损害研究的首要目的是建立推荐给药剂量，以使患者和临床从业人员在出现肝脏疾病时可以适当调整给药剂量和给药间隔。需要强调的是，在这些易感群体中，谨慎调整剂量和密切观察至关重要。在适当时，在推荐给药剂量中指出肝损害不改变药物PK也是非常重要的。为了得出这一结论，首选置信区间方法，而不是显著性检验方法。 基于如下考虑，在制定推荐给药剂量时使用通用方法是合适的： 1.如果肝损害对药物PK的影响非常明显（如，AUC增加两倍或更多），应在产品说明书中推荐进行剂量调整。值得注意的是，在肝损害患者中，对于前药（即药物主要通过肝脏代谢后发挥活性），可能应该增加给药剂量，或者缩短给药间隔。 2.当如下情况之一被确定后，可以得出肝损害对药物PK无影响（指无临床意义的影响）的结论：（1）在研究开始之前，基于在试验药研究（如，剂量-和/或者浓度-效应试验）中所获得的信息，确定了无影响范围；或者（2）AUC和Cmax90％置信区间落入标准的80%－125％范围，未发现不等效的其他信息。在通常只有少数受试者参加的肝损害研究中，证明PK参数维持在80%－125％的无影响范围是非常困难的。如果临床上可以找到支持更宽范围的证据，就有可能得出不需要进行剂量调整的结论。 如果已知，产品说明书中应反映肝损害对药物PK和PD影响的数据。由于药物内在特征的许多变化和肝损害对药效的影响，难以在说明书中对药物特征进行简单论述，一般而言，在清除率显著损害的相关群体（Child-Pugh）中应降低给药剂量。依据药物的使用和治疗浓度范围，以及对清除率影响的大小，在严重肝损害（Child-Pugh分级）的群体中，这些药物可能需要禁用或慎用。相反地，如果研究结果显示在中度肝脏损害患者中药物清除率没有明显受损，则该药可在轻度和中度肝损害患者中使用，并且不需要进行剂量调整。如果药物有明显的肝脏清除，且没有资料支持可以减少说明书中的限制内容，一般应在产品说明书上标明严重肝脏损害者慎用的警示。 如果是由于在Ⅲ.B部分中罗列出的原因而没有进行研究，产品说明书中应当指出尚未就肝脏损害对药物的影响进行研究，但对建议的药物而言，因肝脏损害的影响而要求剂量调整是不太可能的。有关说明书的更多详细建议见下文： |
