1.药代动力学部分
产品说明书的该部分内容应当包括： ·肝脏清除的机制（如酶途径、醛酸化作用、胆汁排泄）； ·通过这些机制清除药物的百分比（如代谢、胆汁排泄）； ·肝功能损害患者对活性代谢物的处置（如果可以提供）； ·肝损害对原型药物及其代谢物蛋白结合率的影响（如果可以提供）； ·如果有证据显示外消旋药物中立体异构体的活性或者毒性有差别，则需描述肝功能损害对外消旋药物制剂中对映异构体的立体特异性处置的影响（如果可以提供）。 2.特殊人群部分
基于按照本指导原则建议或可接受的替代方法所进行的研究的结果，说明书中该项的信息应包括： ·对在肝功能损害患者中所发现的药代动力学改变的简要描述； ·对有关肝损害患者PD改变和要求剂量调整的任何问题的讨论； ·参见警告/注意事项、禁忌和用法用量项。 以下文本中提供了说明书中关于该部分内容如何恰当表述的例子。 a．如果研究结果显示肝脏功能改变对药物没有任何影响： 最简单的情况是已经进行了药物在肝功能损害患者的药代动力学研究，并且极少或者没有观测到对PK或PD有影响。 在一项研究中，将[X]名中度肝损害（依据Child-Pugh方法）患者与[X]名对照人群进行比较，在肝损害患者组中，单/多剂量给药时，对 的PK/PD处置没有变化。在轻度和中度肝损害患者中不必进行剂量调整。 b.如果研究显示肝脏功能改变对药物有一定影响 对于肝损害对其PK或PD有影响的药物，可对以下陈述进行适当的修改，并与药物的的已知特征（如，消旋体中立体异构体成分存在活性差异，存在活性或毒性代谢物），以及按照本指导原则所进行的研究结果相一致。 在肝损害患者和肝脏功能正常个体中对 的处置情况进行了比较。在中度肝损害（根据Child-Pugh方法）患者， /代谢物的总体清除率[游离药物，如果可以提供]降低 %。在中度肝损害患者， /代谢物的半衰期延长 。 /代谢物的蛋白结合率[受/未受]肝功能损害的影响。肝功能损害患者长期给药后，药物/代谢物的蓄积达到 。轻度和中度肝损害患者接受 时应减少给药剂量。在严重肝损害患者， 应当[禁用或用药时应特别慎重]（见注意事项/警告，禁忌证，以及剂量和用法）。 c.如果没有进行肝功能改变患者的研究 在没有对肝损害患者人群进行研究的情况下，作为产品说明书内容的主要部分，建议采用如下产品说明书措辞： 选择1：对于不经过肝脏清除的化合物 肝损害对 的药代动力学的影响并没有进行评估。由于超过90％的药物以原型药物的形式通过尿液排泄，可以认为肝损害对 清除没有显著性影响。 选择2：对于少量（＜20％）通过肝脏清除的化合物治疗浓度范围较宽的化合物 肝损害对 的药代动力学的影响并没有进行评估。由于超过80％的药物以原型药物的形式通过尿液进行排泄，可以认为肝损害不会导致 的系统暴露达到不安全的水平。 治疗浓度范围窄的化合物 肝损害对 药代动力学的影响并没有进行评估。由于通常给药剂量与可以引起不良反应的药物给药剂量相近，并且有体外和体内证据显示肝脏对____的清除有所贡献，因此，肝损害有可能导致药物暴露增加并可能增加不良反应。肝功能损害患者可能需要减少 的给药剂量或延长给药间隔。如果使用 ，对肝功能损害患者进行密切监测是非常重要的（见警告/注意事项，禁忌证，以及剂量和用法）。 选择3：对于大量（＞20％）通过肝脏清除的化合物治疗浓度范围较宽的化合物 肝损害对 的药代动力学的影响并没有进行评估。由于有体外和体内证据显示肝脏对 的清除有很大贡献，因此，可以认为肝损害对 的药代动力学有显著影响。在肝损害患者应用 时应提高警惕。肝功能损害患者可能需要减少___ 的给药剂量或者延长给药间隔（见警告/注意事项，禁忌证，以及剂量和用法）。 治疗浓度范围窄的化合物 尚未进行肝损害对 的药代动力学的影响进行评价。由于体外和体内证据显示肝脏对 的清除有很较大贡献，可以认为肝损害对 的药代动力学有明显影响。肝损害患者应避免应用 或在这些人群用药时应特别慎重。（见警告/注意事项，禁忌，以及剂量和用法）。 选择4：对于不确定是否由肝脏清除的化合物 在这种情况下，可以认为化合物通过多种途径代谢，并且可以使用上述方式。 （二）注意事项/警告 在肝功能损害患者中应用：如果肝损害的影响导致药物的PK或PD发生有临床意义的重大变化，这些信息必须包含在产品说明书的注意事项部分，并且作为剂量和用法的参考。如果没有任何有关肝功能损害患者的PK信息，但是已知药物的治疗浓度范围较窄，在产品说明书的注意事项，警告或者禁忌部分应当包含一个恰当的声明。 推荐采用如下声明： 肝功能损害对 的药代动力学或者药效动力学（如果已知）的影响足够小，不需要进行给药剂量调整。 对于由于肝功能损害而需要进行剂量调整的例子，需要包含恰当的信息。 复方药物制剂需要给予特别考虑。如果有足够的证据显示肝功能损害可能影响个别成分的药代动力学，建议依据肝损害程度调整给药剂量。在不适用的情况下，则应采用如下声明： 由于该固定复方药物的剂量不能进行个别成分调整，并且肝功能损害导致对化合物A的清除率降低程度明显大于化合物B，应避免在肝功能损害的患者中使用该复方药物（见警告或注意事项部分）。 在有些情况下，如有不同比例的复方药物制剂可供使用，可指导医生使用含有较少量需要经过肝脏清除组分的复方制剂。 |
