病毒学应答是指治疗过程中血清HBV DNA水平低于检测下限（PCR法）。包括初始应答、治疗结束时应答、维持应答和持久应答，以及病毒学突破、病毒学复发和耐药等。 初始应答（initial response）：在开始治疗的最初6个月内出现的应答。 治疗结束时应答（end－of－treatment response ）：所确定的疗程结束时出现的应答（24或48周或者更长时间）。 维持应答（maintained response）：在连续、长疗程（即超过48周）抗病毒治疗过程中，达到初始应答之后，继续治疗时最近一次随访时仍存在的应答。 持续应答（sustained
response）：在达到治疗结束时应答、并在停药后随访24或48周时仍存在的应答。 病毒学突破（Virological breakthrough）：抗病毒治疗依从性良好的患者，达到了初始应答，但在未更改治疗的情况下，HBV DNA水平重新升高，比治疗最低点上升1个log值，或一度转阴后又转为阳性，并在一个月后以相同试剂重复检测加以确认。可有或无ALT升高。 病毒学复发（Virological relapse）：达到了治疗结束时应答，但停药后1个月两次检测HBV DNA水平均大于2000IU/ml。 耐药（resistance）：直接抗HBV药物治疗过程中，发生与药物作用部位相关的HBV基因突变，导致对该药物的敏感性下降，称为耐药。根据检测耐药的方法不同或出现耐药的表现不同又可分为基因型耐药（genotypic resistance）、表型耐药（phenotypic
resistance）、交叉耐药（cross resistance）和多药耐药（multidrug resistance）。 通常在探索性试验和确证性试验中可以选择治疗结束时应答为主要终点。由于慢性乙型肝炎的病程呈波动性，需要进行连续测定，以明确受试者HBV的复制状态（如病毒学突破，病毒学反弹等）。为了监测药物对HBV DNA的动态影响，建议在试验中，设定合理的访视时间点，以充分评估不同HBV
DNA水平的下降模式与持久应答的潜在关系。 除了量化检测HBV DNA水平，还建议检测病毒学的其他特征，如基因型和耐药变异株等。 HBV DNA的检测应采用当前公认的、灵敏的检测方法，在经过充分的方法学验证的中心实验室统一进行。 血清学应答是指血清HBeAg阴转或HBeAg血清学转换；或HBsAg消失或HBsAg血清学转换。对于新机制的药物，探索和机制相关的探索性应答指标，如对于直接抑制ＨBsAg合成或分泌的化合物，在探索性研究中可以用HBsAg下降幅度作为主要终点或次要治疗终点。 为保证对血清学指标的客观评价，临床试验中HBV 血清学标志应在中心实验室采用当前公认的方法统一检测。对于以HBsAg消失或HBsAg
血清学转换为主要终点的临床试验，采用灵敏度更高并得到验证的HBsAg检测方法至关重要。应对相关检测方法进行详细说明。 组织学应答又称组织学评分改善，是指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值。 肝脏组织学改变可以用不同分级标准判断肝脏的炎症、坏死以及纤维化的程度。有许多评分系统可用于病毒性肝炎相关的组织学检查，目前通常使用Knodell组织学活动指数（HAI）和Ishak评分系统。使用评分系统的基本要求是能够将坏死性炎症病变活动度与纤维化分期分开，可进行单独评分。对所选择的评分系统要说明理由。 建议收集和分析部分组织学数据。现已有证据经表明病毒载量减少与组织学改善之间的相关性。非侵入性无创评估方法也可以部分替代肝组织学检查。执行相关操作须权衡从组织学检查中预期获得的信息与实施肝活检时潜在的风险。 血清肝转氨酶水平升高被视为肝脏损伤的生化标志物。 生化学应答是指血清ALT水平降至正常范围内。建议对检测的方法和判断的标准进行统一的规定。在进行试验总结时，需要统计ALT恢复正常患者的比例和ALT恢复正常所需时间的数据，还要探讨基线ALT和病毒学应答之间的相关性。对ALT水平正常的患者不能进行生化学应答的评价，应当从统计分析中排除。在创新药研究中要充分鉴别管理治疗过程中ALT上升的原因，鉴定区分是治疗应答、治疗失败还是不良反应。如果为治疗应答，应有处理ALT
升高的方案以避免出现可能的肝功能恶化或失代偿。 本指导原则中的联合应答是包括病毒学应答、血清学应答、生化学应答和组织学应答的复合指标。联合应答率是指在病毒学、血清学、生化学和组织学同时出现应答的患者的百分率。 联合应答（临床治愈）指持续病毒学应答且HBsAg消失或伴有抗-HBs阳转、ALT正常、肝组织病变轻微或无病变。适用于HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙型肝炎。联合应答率可以较全面地评价慢性乙型肝炎患者的临床受益情况。 6．临床结局 由于疾病具有无症状过程，所以在肝功能代偿患者中，难以评价临床疗效。因此，根据临床事件进行疗效评价适用于特殊人群，比如肝功能失代偿患者。 （三）试验周期 基于慢性乙型肝炎的治疗特点及抗病毒药物的作用机制，从评价疗效和安全性的角度共同考虑，目前普遍认为，以持续病毒学应答或组织学应答为主要终点的抗病毒药物，疗效探索性临床试验应进行至少12～24周给药的试验，疗效确证临床试验至少应进行48周连续用药的试验，在申请注册时需提供受试者用药至少48周的数据及评价结果。而以血清学应答（HBsAg消失或转换）为主要终点的抗病毒药物，则通常需要更长时间的疗程，如96周以上。对于直接作用HBsAg，可能单纯HBsAg消失不足够，需要等待HbsAb出现才能停药。而间接激活宿主特异性免疫应答的抗病毒药物，可能出现HBsAg消失，巩固治疗6—12个月就足够。由于部分受试者需要长期服药，建议继续进行双盲治疗期结束后的观察，提供更长时间的有效性和安全性数据。建议按时间顺序系统地评价抗病毒治疗的应答结果，设计合理的访视点，进行初始应答、治疗结束时应答和维持应答的评价。 在研究方案中，建议说明确定治疗过程中访视、治疗结束时访视、治疗结束后其他访视和整个随访期间访视时间点的依据。研究报告中说明每次访视时所有缺失数据的原因。建议按时间顺序系统地描述抗病毒治疗应答的特征。 （四）安全性评价 安全性评价的内容包括临床不良事件、实验室检查和其他检查。 对临床试验中发现的不良事件应当分析其与治疗剂量、用药持续时间、缓解时间、年龄和其他相关因素的关系。还应当根据患者相关特征，比如基线时的一般情况（如年龄、性别、肝肾功能）和感染的严重程度，及根据最常用的合并用药对不良事件及不良反应列表总结。 必需的实验室检查和其他检查的项目和频率决定于化合物的特性。需要根据药物临床前研究的发现，在早期临床研究中设定相应的实验室检查和/或其他临床检查项目以及频率，并评估观察临床前发现和临床安全性事件的关联。对于某个效应，与其相关的实验室检查相比，有时临床观察可能是该效应更早、更可靠的指标。在实验室检查中，应特别关注ALT变化的监测和管理。ALT变化可以是对治疗的应答，也可能是药物性肝损伤或其他原因所致，应严密观察、仔细甄别，并制定针对性管理措施。 如果研究药物和已上市的药物间存在着作用机制、化学结构或者药理学的相似性，可能存在可预测的潜在安全性风险（如：已知核苷类似物有引起线粒体功能障碍的风险），应在其临床研究计划或项目中有针对性的监测评估。建议分析不良事件与性别或种族间的关系。 |
